地佐辛复合罗哌卡因用于周围神经阻滞研究进展

周俊妤，何开华

(1.重庆市北碚区中医院麻醉科，重庆400700；2.重庆医科大学附属第一医院麻醉科，重庆400016）

·专论·

地佐辛复合罗哌卡因用于周围神经阻滞研究进展

周俊妤1，何开华2

(1.重庆市北碚区中医院麻醉科，重庆400700；2.重庆医科大学附属第一医院麻醉科，重庆400016）

随着外周神经的阿片类受体研究的深入，为阿片类药物复合局部麻醉药用于周围神经阻滞提供了新的方向。地佐辛复合罗哌卡因应用于外周神经阻滞，协同作用可使罗哌卡因的镇痛作用时间明显延长。该文就地佐辛复合罗哌卡因应用于外周神经阻滞的药效学、药代动力学、临床应用效果、作用机制、不良反应等方面作一探讨。

地佐辛；阿片类受体；神经阻滞；阿片类药物；罗哌卡因

周围神经阻滞具有局部镇痛效果充分、成功率高、不良反应少、循环稳定、术后镇痛时间长、费用低的优点[1－3]，广泛应用于临床麻醉和术后镇痛。局部麻醉类药物罗哌卡因属长效酰胺类，对中枢神经系统和心血管系统的毒性相对较低，具有感觉与运动神经阻滞分离的特点及血管收缩作用而广泛应用于临床神经阻滞麻醉[4]。20世纪80年代以来，一些学者先后在动物炎症模型及人类术后疼痛的研究发现[5－10]：周围感觉神经元表面存在阿片类受体，外源性阿片类药物或内源性阿片肽可通过外周作用机制而产生抗伤害刺激作用，也产生镇痛作用。局部麻醉药中加入阿片类药物用于神经阻滞，可增强神经阻滞镇痛作用，延长药镇痛时间[3，11－15]。在此主要对阿片类地佐辛复合局部麻醉药罗哌卡因应用于周围神经阻滞的研究进展作一讨论，现报道如下。

1 地佐辛的药理学

1.1 药效学

阿片类药物在缓解围手术期疼痛方面发挥着重要作用，但因其不良反应（包括潜在的成瘾性）较多，仅适用于在其他镇痛药物无效时的急性锐痛或慢性剧痛。该类药物作用于阿片受体。阿片受体有许多亚型，最常见的3种经典受体为μ(mOR)，δ(dOR)，κ(kOR)受体，在周围感觉神经元上都有表达，位于大、中、小型背根神经节神经元的胞体和初级感觉神经元的周围末梢[16]。当阿片受体与激动剂（如外源性阿片类物质或内源性阿片样肽）结合后，与阿片受体耦联的Gi／Go蛋白被激活，导致腺苷酸环化酶活性受到抑制，从而抑制钙通道，Ca2＋内流减少，K＋外流增加，使感受疼痛的传入神经末梢的兴奋性降低；或是进一步抑制从中枢或初级传入神经纤维末梢来的P物质、降钙素基因相关肽的释放，从而使痛觉兴奋性传导受阻[17]。当激动mOR时会产生脊髓以上镇痛，引起心率减慢、呼吸抑制、药物依赖、胃肠蠕动减弱、恶心呕吐；激动kOR时会产生脊髓镇痛、镇静，轻度呼吸抑制，瞳孔缩小；激动dOR时与焦虑、心血管兴奋、平滑肌张力增高有关[18]。

地佐辛为新型药物，属于阿片受体激动拮抗剂，对mOR部分激动，kOR完全激动，对dOR几乎无活性，其镇痛强度、起效时间和作用持续时间与吗啡相当[19]。静脉注射5mg与静脉注射5mg吗啡的镇痛效能相当[20]。地佐辛的稳态血药浓度超过5～9 ng／mL时，会产生缓解疼痛的作用[18]；血药浓度达峰后20～60 min出现最大镇痛作用，当平均血药浓度达45 ng／mL时则出现不良反应。因其对mOR部分激动，故无明显的胃肠道平滑肌收缩功能[21]，恶心、呕吐发生率低，成瘾性小[19－22]，对呼吸抑制有“封顶效应”，“封顶剂量”为0.3 mg／kg，通常可被纳洛酮有效逆转[18]。Liu等[22]报道，地佐辛是kOR拮抗剂，而不是激动剂，且对去甲肾上腺素和5－羟色胺再摄取有抑制作用，可解释作为部分mOR激动剂，其镇痛作用与吗啡（完全mOR激动剂）相当的原因。地佐辛对dOR几乎无活性，对血压、心功能影响小，临床很少产生焦虑烦躁感[19]。因此，地佐辛没有被列入毒麻药品，而是作为精二类药品管理。

1.2 药代动力学

肌肉或皮下注射可完全吸收，而静脉注射可获得更广的药物分布、更短的半衰期及更高的清除率[18]。起效时间为15～30min，肌肉注射10 mg达峰时间为10～90 min，平均血药浓度为19 ng／m L；5 min内静脉注射10 mg，平均终末半衰期为2.4 h，平均分布体积为10.1 L／kg，平均全身清除率为3.3 L／(h·kg)[19]。易与血浆蛋白结合，结合率约为96%，在肝脏中主要被葡萄糖醛酸和（或）硫酸盐结合，大部分经肾脏排泄（约2／3），其中有1%为原形药，剩余的是葡萄糖苷酸的共轭物，少部分经肝肾以外的组织或器官代谢[18]。

2 地佐辛应用于周围神经阻滞

目前被国际绝大多数外科专业广泛接受的加速康复外科方案中强调麻醉的多模式镇痛，其中包括周围神经阻滞[23]。周围神经阻滞具有操作简单、术后恢复快、减少围术期并发症等优点，但在实际临床应用时常出现阻滞不全等问题，可通过改变阻滞方法或静脉辅助阿片类镇痛药以提高阻滞效果。

陈文斌等[24]的80例尺桡骨骨折患者行臂丛神经阻滞临床研究中，0.33%罗哌卡因30m L神经阻滞后即静脉注射0.1mg／kg地佐辛组的镇痛持续时间长于单用0.33%罗哌卡因30mL组，麻醉后4，6，8 h静息状态下视觉模拟评分法（VAS）评分明显低于后者，但镇痛效应不如0.33%罗哌卡因30m L复合同等剂量的地佐辛组。地佐辛静脉辅助神经阻滞麻醉，可有效减少麻醉起效时间，延长麻醉作用时间，增强镇痛效果[18]。

近年来，对周围神经元表面存在的阿片类受体的研究逐渐增多，局部麻醉药复合阿片类药物用于周围神经阻滞也受到越来越多的关注，不同浓度的罗哌卡因复合不同剂量的地佐辛在临床应用中也有相应的研究报道。包陈娟[25]将90例行臂丛神经阻滞的患者随机分为A，B，C组，A组用单纯的0.375%罗哌卡因25mL，B组用0.375%罗哌卡因复合2.5 mg地佐辛混合液25 m L，C组用0.375%罗哌卡因复合5mg地佐辛混合液25mL，结果显示，2.5mg地佐辛可缩短0.375%罗哌卡因感觉及运动阻滞起效时间并延长阻滞持续时间，且5mg地佐辛对0.375%罗哌卡因的上述作用更明显。

有研究显示，罗哌卡因的浓度在0.2%时可以较好地阻滞感觉神经[26]。安丽娜等[27]报道，在前交叉韧带重建术后行股神经阻滞镇痛时，0.2%罗哌卡因25mL组与0.2%罗哌卡因25m L（含10mg地佐辛）组的镇痛持续时间及术后视觉模拟评分(VAS)无显著差异。王旭等[28]研究比较了单纯0.225%罗哌卡因与0.15%罗哌卡因含10 mg地佐辛分别用于全膝关节置换术术后连续股神经阻滞镇痛时，术后1，3，7 d静息时VAS评分、主动功能锻炼时VAS评分和被动功能锻炼时VAS评分，结果发现前者术后1，3，7 d 3项VAS评分均低于后者，低浓度（0.15%）罗哌卡因复合地佐辛不及单纯0.225%罗哌卡因镇痛持续时间长。

在一定范围内，随着罗哌卡因浓度增加，麻醉镇痛持续时间越长，阻滞效应越好[4]。小剂量地佐辛不足以弥补罗哌卡因因浓度偏低致镇痛持续时间偏短的缺点[28]，可能是因为局部麻醉药的作用机制是阻断细胞膜Na＋通道，产生神经冲动的发生与传导的阻滞作用[29]。

3 不良反应

孙承毅等[30]将0.375%罗哌卡因20 m L不复合地佐辛、复合0.05 mg／kg地佐辛、复合0.1 mg／kg地佐辛、复合0.15mg／kg地佐辛的混合液20m L，用于上肢手术的臂丛神经阻滞，结果4组的镇痛持续时间依次为7，9，12，13 h，不良反应主要表现为恶心呕吐、皮肤瘙痒，发生率依次为0，0，5%，45%。虽然与单用罗哌卡因相比，地佐辛复合罗哌卡因用于臂丛神经阻滞可延长镇痛时间，增强麻醉效能，但罗哌卡因不良反应的发生率随复合地佐辛剂量的增加而增大，仍然不可忽视。

周斌福等[31]在行肱骨切开复位内固定术的臂丛神经阻滞时，局部麻醉药为0.33%罗哌卡因30 mL，A组不用地佐辛，B组加0.1mg／kg地佐辛，C组阻滞完成后静脉推注0.1 mg／kg地佐辛，主要观察恶心呕吐、嗜睡、头晕、呼吸抑制、尿潴留、瘙痒6项不良反应，结果3组均未出现呼吸抑制、尿潴留及瘙痒3项不良反应，其余不良反应A组发生率为0；B组有5%的患者嗜睡，5%的患者头晕；C组恶心呕吐的发生率为5%，嗜睡的发生率为15%，头晕的发生率为20%。很明显，C组不良反应的发生率高于A、B两组，且A组最低。

秦红猛等[32]也报道，对患者进行臂丛神经阻滞单用罗哌卡因无不良反应，静脉输注地佐辛联合罗哌卡因出现头晕、恶心等不良反应发生率为16.66%，高于地佐辛复合罗哌卡因复合使用时的3.33%。

罗哌卡因与地佐辛神经鞘内复合用药比罗哌卡因麻醉后通过静脉注射地佐辛辅助用药不良反应少的原因可能是阿片类药在外周神经鞘内吸收缓慢，与外周神经的作用时间延长，从而使镇痛时间延长，不良反应也相应减少[24]；或是其作用于外周神经元的阿片受体，而不透过中枢血脑屏障，从而避免了中枢不良反应（如呼吸抑制、镇静、恶心呕吐等）的发生[7]。

4 结语

一定剂量的地佐辛复合一定浓度的罗哌卡因用于周围神经阻滞，可延长后者的镇痛时间，增强麻醉效能，抑制其快速耐药，但并不能替补后者的镇痛作用，两药复合使用主要表现为地佐辛的阿片样不良反应，不容忽视。地佐辛复合罗哌卡因用于外周神经阻滞属于超药品说明书用药，存在临床和法律风险，临床使用需慎重，是否值得推广还需要大量的研究证明。

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Research Progress of Dezocine Com bined w ith Ropivacaine Used in Peripheral Nerve Block

Zhou Junyu1,He Kaihua2

(1.Department of Anesthesiology,Beibei Traditional Chinese Medical Hospital,Chongqing,China 400700;2.Department of Anesthesiology,The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing,China 400016)

Along with the research of opioid receptors in the peripheral nerve,it provides a new direction for the use of opioid drugs in the treatment of peripheral nerve block.Dezocine combined with Ropivacaine used in peripheral nerve block,synergistic effect can make the analgesic effect of ropivacaine significantly prolonged the time.This paper investigate the pharmacodynamics,pharmacokinetics,mechanism of action,clinical effect and adverse reaction of Ropivacaine combined with Dezocine used in peripheral nerve block.

Dezocine;opioid receptor;nerve block;opioids drugs;Ropivacaine

R969；R971＋.2

A

1006－4931(2017)11－0001－03

2017－03－10)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.11.001

周俊妤（1985－），女，硕士研究生，主治医师，研究方向为临床麻醉，（电子信箱）397698733＠qq.com。

何开华（1965－），男，大学本科，主任医师，研究方向为围术期脏器功能保护，（电子信箱）13908396469＠163.com。