中医药防治恶性肿瘤化疗后骨髓抑制的研究进展

浙江中医药大学第一临床医学院(杭州，30053) 何怀阳 谢长生

·文献综述·

中医药防治恶性肿瘤化疗后骨髓抑制的研究进展

浙江中医药大学第一临床医学院(杭州，310053) 何怀阳 谢长生1

化学治疗(简称化疗)是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一，而骨髓抑制是其主要的毒副反应，直接影响化疗的足量、按时进行及疗效、预后。中医在防治骨髓抑制方面存在优势。本文从中医对骨髓抑制病因病机的认识、中药方剂、单味中药、成药及复方、针灸等方面总结中医药防治肿瘤化疗后骨髓抑制的现状，为临床中医防治化疗后骨髓抑制提供思路。

中医药 防治 化疗 骨髓抑制 综述

目前，化疗仍是世界上治疗恶性肿瘤的主要手段，但绝大多数抗肿瘤药物主要以通过抑制细胞增殖和肿瘤生长来发挥抗肿瘤作用，在破坏肿瘤细胞的同时对正常细胞亦会产生一定毒性，故在化疗过程中，患者极易出现多种药物不良反应，而骨髓抑制为其最常见的不良反应。骨髓抑制以外周血白细胞、红细胞及血小板的迅速减少为主要临床表现，其中对粒细胞系影响最大，其次为血小板。骨髓毒性已成为化疗的剂量限制性毒性，可能引起贫血、乏力、粒缺发热、血小板减少、免疫力下降等症状，常致患者不得不中断或延迟化疗，给治疗效果带来了很大影响[1]，甚至导致患者发生严重感染而死亡。临床上多采用美国国立癌症研究院(NCI)2009年修订的《不良反应常用术语标准4.0版》的相关标准将骨髓抑制分为5度，并根据其严重程度予以相应的对症支持治疗，西医常用粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、促血小板生成素、输血等来治疗骨髓抑制所出现的临床伴随症状。此外，结合祖国传统医学特色，在我国运用中医辨证论治来防治化疗中出现的骨髓抑制也不在少数，并有报道提示中医在防治骨髓抑制方面已取得不错的疗效，可见中医在此领域必将起到不可或缺的作用。

中医对骨髓抑制病因病机的认识

化疗后骨髓抑制的患者出现全血细胞或外周血单项减低, 骨髓增生减少，临床主要表现有不同程度的出血、发热、感染，以及贫血等。中医据其所表现的症状如头晕、乏力、面色苍白、腰膝酸软，或心悸、梦多、易发热及出血等，多将其归属于“虚劳”、“血证”、“内伤(或外感)发热”，认为骨髓抑制的发生在于化疗药物(药毒) 侵害机体,致脏腑功能失调、气血阴阳损伤，而尤以气虚、血虚为主要表现，五脏六腑之中，又以脾肾为重，或兼有血瘀[2- 11]。

储真真等[2]指出，骨髓抑制的病因病机主要有:①药毒侵害机体, 致脏腑、气血损伤, 尤以肾精、脾胃为重；②化疗后白细胞减少主要以气血虚弱为病机和证候；③化疗损伤机体责之于正气虚弱, 而脾肾虚弱最为关键；④化疗后白细胞减低与肝、脾、心、肾之气血虚少有关；⑤虚损器官主要是脾肾；⑥药毒伤阴,损害脏腑。储氏等认为，致病因素应有药毒及疾病因素两方面，病变脏腑与脾肾关系最为密切,病位主要在骨髓,并累及心、肝、脾等脏器。文中还指出，关于骨髓抑制的中医辨证大致可分为三类：①据气血阴阳辨证法分有阴虚、阳虚、气虚、血虚, 而以气血两虚、气阴两虚居多。②据脏腑辨证法分有肝胃不和、脾胃虚弱、脾肾两虚、肝肾阴虚、肺肾两虚等证型。③其他辨证法分有瘀血内阻、痰湿瘀阻等。王晓群等[3]阐述贾英杰教授的临床治疗经验，其师认为肿瘤产生的病机关键是“正气内虚，毒瘀并存”，虚、毒、瘀贯穿癌瘤病程始末并相互影响，而化疗作为一种“药毒”催化虚、毒、瘀这一恶性循环。正虚是病理基础，瘀血是病理产物，而化疗加重毒聚之势，故其认为化疗后骨髓抑制的病机依然是“正气内虚，毒瘀并存”，并提出扶正解毒祛瘀法，在传统的补气生血、脾肾双补之外，另强调活用消导、化瘀为常、不忘解毒。李鸫等[4]总结化疗后白细胞减少症的中医治疗思路，指出其主要病机为脾肾两虚、气血不足，应相应以健脾补肾、补益气血、和胃降逆、清热解毒，并兼活血化瘀之法予以治疗。霍河水[5]总结个人临床经验，认为治疗化疗后骨髓抑制应重视脾胃调护，补益脾肾两脏并重，并提出化疗药物对人体脏器功能亦有损害，故于补药之中当选清补之品。若有出血，还当辨治重气血火。汤汇娟等[6]总结舒鹏教授治胃癌的用药经验，其师认为胃癌化疗后骨髓抑制的病机重点有三：一者胃癌患者本已脾胃虚弱，化疗后正虚更甚，后天之本不固，气血无以化生，终致气血两虚；二者病久必累及肾，化疗药毒易损于肾，肾藏精，乃先天之本，精血同源，肾主骨生髓，骨髓又为造血器官，肾病则骨枯髓减，造血亦受影响；三者瘀毒互结，药毒加重毒聚之势，阻滞气血，又伤正气，瘀成则新血不生，故血瘀为骨髓抑制形成不可忽略的病机之一。并指出临证治疗当以健脾养胃、补肾填精、活血祛瘀、益气补血为主要治法。

中医防治骨髓抑制

1.单味中药

根据化疗后骨髓抑制气血两虚、脾肾双亏的病机特点，主要以益气、养血、健脾、益肾的中药为主,如补气之人参、黄芪、党参等，养血补血之熟地、当归、阿胶等，养阴之枸杞、黄精、女贞子等，补阳之鹿茸、淫羊藿、菟丝子、巴戟天等，还有活血祛瘀之红花、丹参等。杨志烈等[7]综述，防治化疗后骨髓抑制的单味中药以益脾补肾者为多，少数为祛风湿、活血化瘀药及清热解毒化痰药。并根据中药作用于血细胞的类型进行分类，指出作用于红细胞、血红蛋白的中药有太子参、党参、红参、白参、鹿茸、巴戟天、熟地、生地、阿胶、紫河车、龟板、当归等。作用于白细胞的中药有太子参、西洋参、冬虫夏草、黄芪、枸杞、女贞子、人参、鹿角胶、山萸肉、白术、生熟地、阿胶、灵芝等。作用于血小板的中药有黄芪、花生衣、紫河车、仙鹤草、鹿角胶、旱莲草、黄精、沙参、麦冬、五味子等。

2.传统方剂

刘学等[12]以六味地黄丸合归脾汤治疗化疗后骨髓抑制的肺癌患者，治法以培本固元、益气补血、补虚扶正、健脾补肾为主，并随证加减，在临床有所见效，患者外周血白细胞、红细胞、血小板较治疗前均有显著上升。张弦[13]观察八珍汤治疗肿瘤放、化疗后骨髓抑制的疗效，证实八珍汤可有效减轻放、化疗后的骨髓抑制，且对头晕、乏力等临床症状亦有明显改善。郝素贞等[14]对96 例乳腺癌患者进行随机对照实验，治疗组以加味龟鹿二仙汤同时配合化疗，对照组于化疗的同时服用鲨肝醇，结果显示治疗组较对照组使用瑞白的频率低。治疗组白细胞、中性粒细胞、血小板及血红蛋白计数下降程度小，回升快，机体免疫系统对乳腺癌细胞的杀伤活性增强，提示加味龟鹿二仙汤不仅可以减轻化疗药物的骨髓毒性，同时还能有效减少升白药物的使用频率。孔守芳等[15]选取妇科肿瘤患者中行TP方案(紫杉醇+卡铂)化疗的人群，在化疗期间佐以活血养血、补益脾肾之益元汤进行对照，得出结论：中药治疗组化疗后加服中药，活血养血、补益脾肾，与对照组相比可以减轻化疗药物对骨髓的抑制作用，并增加重度骨髓抑制患者对粒细胞集落刺激因子的反应性，促使白细胞升高，可以缩短白细胞严重减少的持续时间。此外还有临床病例对照表明，十全大补汤、六君子汤、当归补血汤、参苓白术散等对治疗化疗后骨髓抑制均有一定疗效[16- 19]。

3.自拟方剂

现国内多家医疗单位有其自己研发的汤剂，其中多以益气、生血、健脾来立法组方[20- 28]。郭一民[29]自拟充髓填精方(黄芪30g，龟板20g，太子参20g，肉苁蓉15g，熟地15g，菟丝子15g，何首乌15g，枸杞子15g，阿胶12g，陈皮10g，姜半夏10g，砂仁5g)治疗化疗后骨髓抑制，对照组采用利血生及鲨肝醇，得出结论为：充髓填精方可在一定程度上防止化疗引起的白细胞减低，减少重度骨髓抑制及继发感染的发生，并减少临床瑞白的使用。陆清等[30]对比利可君片及温肾升白方(方含仙灵脾、肉苁蓉、党参、茯苓、石见穿、巴戟天、蜂房、补骨脂、炒白术、枸杞、莪术、黄芪、南沙参、鹿角片、制黄精、苦参等)对化疗后骨髓抑制的防治作用，发现温肾升白方能明显减轻乳腺癌患者化疗后骨髓抑制的毒副反应，减少集落细胞刺激因子的使用量。叶强等[31]将90例化疗后白细胞减少患者分为两组，观察组予自拟扶正三升汤治疗，对照组予利血生治疗。结果：化疗后第7天，观察组白细胞、血红蛋白、血小板降低程度较对照组小；化疗后第14天，观察组白细胞、血红蛋白及血小板计数较对照组高。得出结论自拟扶正三升汤具有益气生髓补血的作用，可改善骨髓造血功能，治疗化疗所致的白细胞、血红蛋白、血小板减少症。

4.中成药及复方

赵增虎[32]等以益气补血片防治GP方案 (吉西他宾+顺铂)化疗所致的骨髓抑制，对比单纯进行化疗的对照组，结果显示：治疗组治疗后红细胞计数、血小板计数高于对照组，白细胞计数差别不显著，治疗组骨髓抑制的发生率明显低于对照组，提示益气补血片能保护骨髓造血系统，特别是红系及血小板。宋腾等[33]为探讨复方阿胶浆对化疗后骨髓抑制的改善效果，进行临床随机对照实验，得出结论示：该药可在一定程度上改善放化疗引起的血象减低，从而提高患者的生存质量。陈敬贤等[34]将120例结直肠癌患者随机分为芪升合剂联合化疗组(治疗组) 和单纯化疗组(对照组)进行化疗后骨髓抑制的观察，结果治疗组使用粒细胞集落刺激因子的平均用量及总量、第2- 6次化疗前及治疗后的白细胞计数均优于对照组，患者体重增加情况，化疗后乏力、易感冒等症状积分治疗组均较对照组好，第4次化疗前毒副反应治疗组亦小于对照组，提示芪升合剂能有效干预大肠癌患者化疗所致骨髓抑制，是安全低毒的中药复方。此外，诸如十一味补气养血胶囊、双黄升白颗粒、复方皂矾丸等对化疗后骨髓抑制的防治亦有一定疗效[35- 37]。

5.中药注射剂及活性成分

路艳[38]选取二苯乙烯苷(提取自何首乌)及巴戟天多糖(提取自巴戟天)作为补肾法的代表，探讨二者对骨髓抑制的作用，结果提示：巴戟天多糖可促进小鼠骨髓干细胞增生，从而增加外周血红细胞、血红蛋白数；二苯乙烯苷预处理能使化疗后出现骨髓抑制的小鼠模型外周血白细胞数上升，进而改善化疗所带来的骨髓毒性，而化疗后应用二苯乙烯苷处理，可促进骨髓干细胞增生，从而增加外周血红细胞、血红蛋白数。王玲洁等[39]综述目前可用于防治化疗后骨髓抑制的中药活性成分，指出苷类如红景天苷、人参皂苷、地榆皂苷、三七皂苷、芍药苷、黄芪皂苷等，多糖如枸杞多糖、黄芪多糖、当归多糖、首乌多糖、白及多糖等，生物碱如千金藤碱、川芎嗪等，酚类如白藜芦醇、儿茶素，以及大黄素等，均可通过不同机制改善化疗后骨髓抑制的情况。

其他中医辅助疗法

胡玉娜[40]为探讨督灸对化疗后骨髓抑制的疗效，进行临床随机对照试验，结果研究组(采用督灸治疗)的治疗有效率高于对照组(口服再造生血胶囊)，得出结论督灸具有防治骨髓抑制的作用。王珏等[41]以龟鹿二仙胶巴布剂外敷神阙穴治疗化疗后出现骨髓抑制的肠癌患者，对照予安慰剂(二组用法用量相同)，分别观察化疗前及化疗第7天、第10天、第14天的外周血细胞计数，化疗前及化疗第7天、第14天中医症状积分、肝肾功能及KPS评分，每天记录造血生长因子使用情况，观察皮肤副反应，结果显示化疗后第7天治疗组评分较对照组稳定，第14天治疗组血中性粒细胞计数、白细胞计数、中医症状积分均优于对照组，且差异有统计学意义；治疗组血小板计数、使用抗生素及瑞白的情况均优于对照组，但差异无统计学意义；未见明显皮肤、肝肾功能的不良反应。提示龟鹿二仙胶巴布剂能改善肠癌患者化疗后的骨髓抑制，且无明显不良反应。张瑜等[42]对40例出现骨髓抑制的患者进行随机对照实验，对照组予口服升白药物治疗，实验组在此基础上取足三里注射地塞米松，结果发现经治疗，实验组外周血中性粒及白细胞数明显较对照组为高，说明口服升白药结合足三里穴位注射地塞米松疗法对化疗后骨髓抑制有一定疗效。王建楠等[43]观察隔药灸对化疗后骨髓抑制的疗效，将72例胃癌患者进行随机对照实验，得出结论隔药灸可有效缓解化疗所致的骨髓抑制，并在一定程度上减轻临床症状，改善患者的生活质量。吴薏婷等[44]探讨热敏灸对化疗后骨髓抑制的防治疗效，治疗组选取大椎穴及一侧的肾俞、足三里、膈俞穴进行热敏灸治疗(左右交替施术，每日1 次)，对照组口服药物鲨肝醇100毫克，利血生20毫克(每日3 次，14 天为1 个疗程)。结果治疗组疗效明显优于对照组，且在生活质量方面亦有显著性差异，得出结论:热敏灸能防治化疗后骨髓抑制，提高其生活质量，是一种有效、安全的中医外治辅助治疗手段。周富强[45]以中药硬膏穴位热敷法联合艾灸疗法预防化疗后骨髓抑制，穴取神阙、双侧足三里、脾俞和膈俞为第一组穴位，关元、大椎和双侧肾俞作为第二组穴位，另取红参20克，冰片3克，肉桂、当归、丁香、补骨脂各10克，以姜汁调成药饼，加热后贴敷于所选穴位，每日一组，两组交替，发现此法预防化疗后骨髓抑制效果显著，可使患者化疗后的中性粒、白细胞和血小板水平保持正常。

展 望

近年来，中医药防治肿瘤化疗后毒副反应在国内渐受重视，临床相关研究及报道也表明中医在此领域收效甚佳。中医药在一定程度上能防治化疗所致的骨髓抑制，与化疗药物联用，能更好地改善患者预后，使患者能够按时足量地给药，从而提高化疗疗效。目前国内尚以中药汤剂为多，除传统方剂外，各医疗机构自行研制的复方及个人自拟方也不在少数，且所选方药大多具有益气养血、补脾益肾的功效，体现了中医对化疗后骨髓抑制“气血两虚，脾肾双亏”的辨治思路。相较中药方剂在防治化疗后骨髓抑制中的应用研究，针灸、成药、复方、外用药等方面则显得略有欠缺，且临床缺乏大样本量的随机对照实验。此外，中药改善化疗后骨髓抑制的作用机制研究大多仍停留在动物实验阶段，尚需更深入地探讨和研究，以期能更及时、更精确地对化疗后骨髓抑制产生防治作用，以减轻化疗后毒副反应，给病人提供更好的预后。

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Clinical Progress of Traditional Chinese Medicine in Treatment of Myelosuppression Induced by Chemotherapy for Malignancy

HE Huai-yang, XIE Chang-sheng1

(The First Clinical Medical College of Zhejiang Chinese Medicine University， Hangzhou 310053, China; 1.The First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medicine University， Hangzhou 310006, China)

At present, one of main means for the treatment of cancer is chemotherapy. And myelosuppression is the major adverse reaction that directly impacts the dose and time of giving medicines， as well as its efficacy and prognosis. Traditional Chinese Medicine(TCM) has obvious advantages in the prevention and treatment of myelosuppression. This paper is to summarize the prevention and of myelosuppression due to chemotherapy through the current situation of TCM from etiology and pathogenesis， traditional Chinese medicine prescription， Chinese medicinal herb， Chinese patent medicine and compound prescription, acupuncture and moxibustion, in order to provide ideas for the TCM prevention and treatment of myelosuppression clinically.

TCM; treatment; chemotherapy; myelosuppression; review

浙江中医药大学附属第一医院(杭州，310006)

R273

A

1006- 4737(2017)02- 0067- 04

2016- 10- 24)