临床药师对抗菌药物致急性药物性肝损伤的药学监护

尹小萍，王 辰(1.东莞市莞城医院药剂科，广东 东莞 53000； .广东省东莞卫生学校药学系，广东 东莞53000)

*主管药师，硕士。研究方向：临床药学。E-mail:252204272@qq.com

临床药师对抗菌药物致急性药物性肝损伤的药学监护

尹小萍1*，王 辰2
(1.东莞市莞城医院药剂科，广东 东莞 523000； 2.广东省东莞卫生学校药学系，广东 东莞523000)

目的:探讨临床药师对抗菌药物致急性药物性肝损伤(drug induced live injury，DILI)的药学监护切入点。方法：临床药师参与1例抗菌药物导致急性DILI患者的诊治过程，并对患者进行药学监护及用药指导。结果：该患者考虑为抗菌药物致急性DILI的可能性大，临床药师协助临床医师制订和完善了治疗方案，进行保肝护肝等对症处理后，患者肝功能明显好转。结论：急性DILI的病因及发病机制复杂，临床应加强对抗菌药物致DILI的重视；临床药师应利用所掌握的药学知识，充分发挥自己的业务专长，积极参与临床治疗，促进合理用药。

临床药师； 抗菌药物； 药物性肝损伤

药物性肝损伤(drug induced live injury，DILI)指应用治疗剂量的药物时，由药物或其代谢产物引起的肝功能异常，或发生过敏反应所引起的肝损伤[1]。DILI为临床常见的药品不良反应，发生率较高，但患者症状多不明显，无特异性或较隐匿，故易被忽视或漏诊。现通过分析临床药师对1例抗菌药物导致急性DILI患者的药学监护过程，探讨临床药师在治疗中的作用，报告如下。

1 病例资料

某男性患者，43岁，因“血糖升高8年余，右足趾皮肤破溃5个月余，发热5 d”于2016年11月21日再次入住东莞市莞城医院(以下简称“我院”)治疗。患者曾于2016年10月21日第1次入院，诊断为：(1)2型糖尿病，①糖尿病伴肾脏病(G1 A2期)，②糖尿病视网膜病变，③糖尿病周围神经病变；(2)糖尿病足2级(Wagner分级)；(3)化脓性骨髓炎；(4)痛风性关节炎；(5)双下肢动脉硬化伴多发斑块形成；(6)脂肪肝；(7)乙型肝炎病毒表面抗原携带者；(8)右侧肋骨陈旧性骨折。入院后肝功能检查：天门冬氨酸氨基转移酶(AST)22 U/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)20 U/L，直接胆红素(DBIL)3.2 μmol/L，间接胆红素(IBIL)4.0 μmol/L，总胆红素(TBIL)7.2 μmol/L，乙型病毒性肝炎病毒定量<1 000 IU/ml，均无异常。5个月前，患者右踝关节无明诱因开始出现轻度肿胀，当地医院检查结果显示血尿酸升高，给予苯溴马隆胶囊促尿酸排泄，辅以碳酸氢钠片碱化尿液。入院后继续给予上述治疗方案，并给予胰岛素注射液控制血糖，依托考昔片治疗急性痛风，厄贝沙坦片降压，瑞舒伐他汀钙片降脂，羟苯磺酸钙胶囊治疗视网膜病变，前列地尔注射液改善微循环，未使用抗菌药物。考虑患者有痛风及化脓性骨髓炎，不适宜手术，故建议患者积极降血糖、血脂及尿酸治疗，2个月后复查磁共振成像，待感染稳定后择期手术。11月5日患者出院，后一直口服克林霉素棕榈酸酯分散片抗感染。11月17日患者踝关节肿胀痛较前加重，伴发热，体温最高41 ℃，遂就诊于当地医院，给予静脉滴注头孢菌素类抗菌药物，1日1次，共2 d(具体不详)，随后更换为左氧氟沙星+奥硝唑，1日1次(具体不详)，治疗1 d后患者足部胀痛、发热症状无改善，为求进一步诊治于11月21日入我院治疗。入院肝功能检查：AST 139 U/L，ALT 222 U/L，DBIL 10.8 μmol/L，IBIL 5.2 μmol/L，TBIL 16 μmol/L。入院诊断：(1)右踝化脓性骨髓炎；(2)2型糖尿病，①糖尿病足1级(Wagner分级)，②糖尿病伴肾脏病(G2 A3期)，③糖尿病视网膜病变，④糖尿病周围神经病变；(3)双下肢动脉硬化伴多发斑块形成；(4)肝功能受损；(5)脂肪肝；(6)乙型肝炎病毒表面抗原携带者。

2 主要治疗过程及药学监护

患者入院后，停用克林霉素棕榈酸酯分散片，改用注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠2.25 g，静脉滴注，每8 h给药1次，抗感染治疗；停用依托考昔片及前列地尔注射液，其余用药同第1次入院时。患者第1次入院肝功能检查各项指标均正常，第2次入院时出现肝损伤，引起临床药师的高度重视，结合患者治疗方案及病情与临床医师进行沟通，考虑上述情况可能是药物所致急性DILI，建议密切关注药物的使用，监测肝功能，并进行保肝护肝治疗。临床医师采纳建议，给予注射用还原型谷胱甘肽(冻干粉末)2 g、异甘草酸镁注射液30 ml和多烯磷脂酰胆碱注射液20 ml保肝护肝治疗后，患者肝功能指标明显好转。入院第10日，患者的AST 20 U/L，ALT 29U/L，DBIL 2.9 μmol/L，IBIL 2.6 μmol/L，TBIL 10.4 μmol/L，肝功能基本恢复正常。

3 讨论

3.1患者肝损伤与药物相关性判定

DILI需与各种病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病及自身免疫性肝病等相鉴别。目前暂无用于确诊DILI的特异性标志物，诊断需要考虑: (1) 排除其他可能导致肝损伤的因素；(2)药物使用史；(3)服药至发病的时间；(4)实验室检查中肝细胞损伤及胆汁淤积的证据；(5)停用药物后症状及肝功能恢复情况；(6)再次用药后的反应及实验室指标；(7)既往关于该药导致肝损伤的报道。2007年《急性药物性肝损伤整治建议(草案)》[2]指出，药物暴露必须出现在肝损伤发生前，才能考虑药物诱发肝损伤。首剂用药至发生肝损伤的时间一般在5～90 d内[3]，符合血清学指标的时间顺序特征，用药与肝功能指标升高时间顺序相吻合。在停用怀疑药物后，患者肝功能指标出现明显下降趋势，一般迅速恢复正常。以上标准可帮助临床医师完善诊断、增加诊断的准确性[4]。本调查中，患者明确为乙型肝炎病毒表面抗原携带者，但在第1次入院时肝功能检查显示无异常，第2次入院时肝功能各指标出现异常，且DILI诊断明确，故考虑患者肝损伤为药物引起。依据美国胃肠病学会首个DILI的临床指南《特异质型药物性肝损伤的诊断和管理》[5-6]，患者以ALT(222 U/L)升高为主要表现，考虑为肝细胞损伤型，暂无胆汁淤积或较轻。

3.2可能引发DILI的药物判定

患者于10月21日入院后给予胰岛素注射液控制血糖、依托考昔片治疗急性痛风、苯溴马隆胶囊促尿酸排泄，辅以碳酸氢钠片碱化尿液、厄贝沙坦片降压、瑞舒伐他汀钙片降脂、羟苯磺酸钙胶囊治疗视网膜病变和前列地尔注射液改善微循环，未使用抗菌药物。11月5日出院后一直口服克林霉素棕榈酸酯分散片抗感染。11月17日患者踝关节肿胀痛较前加重，伴发热，体温最高41 ℃，静脉滴注头孢菌素类抗菌药物，1日1次，共2 d，随后更换为左氧氟沙星+奥硝唑，1日1次。治疗1 d后于11月21日再次入我院治疗，查得肝功能指标异常，故考虑DILI的可能性较大。

DILI的发病机制尚未完全明确，不同药物致DILI的机制不同，主要与药物代谢异常、线粒体功能损伤、免疫损伤及遗传因素等相关，常见药物包括抗菌药物、解热镇痛药、中枢抑制药、抗结核药及中草药等。其中，抗菌药物所致DILI较为常见，为首要药源性原因。调查结果显示，中国、美国、西班牙和瑞典的抗菌药物致DILI的发生率分别为42.4%、45.5%、32%和27%[7-8]。另有调查结果显示，临床应用广泛的头孢菌素类抗菌药物所致DILI约占抗菌药物致DILI总数的1.8%，该类患者症状常较轻，多表现为一过性氨基转移酶、碱性磷酸酶升高，但也有出现急性肝衰竭的报道，多与过敏反应相关[9]。氟喹诺酮类抗菌药物所致DILI约占抗菌药物致DILI总数的5.3%，大剂量或长期应用可引起急性肝损伤，多表现为超敏反应，发病机制多与免疫介导有关。左氧氟沙星的耐受性良好，但也有引发胆汁淤积、胆管缺失等的报道[10]。奥硝唑可诱导产生迟发性超敏反应和肝细胞型DILI，临床表现为胆红素及氨基转移酶水平持续上升，与自身免疫性肝炎引起的肝细胞型肝损伤相似[11]。克林霉素为林可霉素的衍生物，其引起严重DILI的文献报道较少，但有引发急性肝损伤和胆汁淤积的报道[12]。

本调查中，患者于5个月前开始使用降尿酸药物至今，第1次入院时肝功能正常，故可排除降尿酸药物；除抗菌药物外，其他治疗药物未见相关出现DILI的报道。患者治疗期间头孢菌素类抗菌药物、左氧氟沙星+奥硝唑仅使用1或2次，而克林霉素棕榈酸酯分散片的服用时间较长，虽然该药引发DILI的报道较少，但临床药师建议不应排除该药致DILI的可能性。

3.3抗菌药物的选择和治疗方案的优化

本调查中，抗菌药物引发该患者DILI的可能性较大，但由于患者存在感染，需继续应用抗菌药物，故临床药师建议首先停止或避免应用可疑的抗菌药物，并尽可能避免使用药理作用或化学结构相似的药物。临床药师依据《抗菌药物临床使用指导原则(2015版)》和《2012年美国感染病学会临床指南：糖尿病足感染的诊断和治疗》的推荐，结合患者肝肾功能，建议使用注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠抗感染，临床医师接受建议。

3.4护肝药物的药学监护

DILI根据发生机制不同可分为直接肝损伤和特异性肝损伤，往往伴有肝内胆汁淤积。抗菌药物所致DILI也应遵循《药物性肝损伤诊治指南(2015版)》[13]，充分权衡患者病情及用药利弊，并根据肝损伤的临床类型选用适当的保肝药物及对症支持治疗。《肝脏炎症及其防治专家共识》[14]《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》指出，应针对DILI患者病情，在停药的同时给予抗炎、保肝及预防肝纤维化治疗。由于不同的护肝药物的作用机制和作用特点不同，需结合患者病因、病情选择合适的药物或联合用药，以保护肝功能。

临床药师考虑该患者为肝细胞损伤型，暂无胆汁淤积或较轻，故应选择肝细胞修复、抗炎或解毒药物。综合分析患者病情后认为解毒类药物还原型谷胱甘肽起效较慢，建议首选多烯磷脂酰胆碱联用异甘草酸镁。多烯磷脂酰胆碱是肝细胞膜的天然成分，具有修复、稳定和保护生物膜的作用，可促进肝细胞再生进而发挥护肝作用。异甘草酸镁具有抗脂质过氧化作用，还能降低氨基转移酶水平，改善受损肝细胞功能，适用于慢性病毒性肝炎和急性药物肝损伤患者。临床医师接受建议，认为肝细胞膜保护剂与抗炎药联合应用可从不同方面起到肝脏保护作用;同时，谷胱甘肽作为非特异性解毒保肝药物，可有效治疗药物导致的非免疫性肝损伤。故给予异甘草酸镁注射液30 ml、多烯磷脂酰胆碱注射液20 ml和注射用还原型谷胱甘肽(冻干粉末)2 g，保肝护肝治疗。由于异甘草酸镁可排钾、升高血压，引发假性醛固酮症增多症；用药剂量大或长期使用，可出现低钾血症、水钠潴留及体质量增加等，故应加强用药监护，密切关注患者病情变化，定期测血压和电解质，发现异常立即停药。还原型谷胱甘肽可引起头痛、皮疹及胃肠道反应，故用药期间应密切关注患者病情，定期监测血清钾、钠水平及血压；应即配即用，以免影响药物稳定性。入院第10日，患者的肝功能指标明显好转。

3.5用药宣教

临床药师对患者进行用药教育非常重要，有利于患者了解药物特性，规范服药方法，提高用药依从性，减少不良反应，提高治疗效果。本调查中，临床药师询问病情时了解到患者因未重视原患疾病糖尿病，血糖升高后5年中未及时治疗，从而导致糖尿病及其并发症进展迅速。故建议：(1)按时服药，注意休息，餐后安静休息1～2 h。(2)合理饮食，补充高质量蛋白质、含维生素丰富的食物，量不宜过多，以保证肝细胞修复和再生。(3)保持良好的生活方式，避免饮酒或含有酒精的食物。(4)用药期间密切关注是否出现食欲减退、恶心呕吐，皮肤瘙痒等情况，一旦出现及时告知医师。(5)避免自行服用药物，如须服用可能具有肝损伤的药物时，用药前告知医师有DILI史。

综上所述，抗菌药物可引发DILI，DILI的发病原因和机制复杂，临床应规范抗菌药物的使用，加强对患者肝肾功能的监测。为有效减少抗菌药物致肝损伤的发生，应以预防为主，治疗为辅[15]。一旦出现异常应给予及时有效的对症处理，以避免肝脏的进一步损伤。临床药师应充分发挥业务专长，通过多个切入点实施用药监护；利用所掌握的药学知识，对临床中出现的与药物相关的问题进行专业分析，提出合理建议，促进合理用药。

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PharmaceuticalCareforPatientswithAntibioticsCausingAcuteDrug-InducedLiverInjurybyClinicalPharmacists

YIN Xiaoping1, WANG Chen2
(1.Dept.of Pharmacy, Dongguan Guancheng Hospital, Guangdong Dongguan 523000, China; 2.College of Pharmacy, Guangdong Dongguan Health School, Guangdong Dongguan 523000, China)

OBJECTIVE: To probe into the point of pharmaceutical care for patients with antibiotics causing acute drug-induced liver injury (DILI) by clinical pharmacists. METHODS: Clinical pharmacists participated in treatment of 1 case of antibiotics causing acute DILI, processed pharmaceutical care and medication guidance. RESULTS: This patient with acute DILI was likely to be caused by antibiotics, clinical pharmacists gave assistance to clinicians in the formulating and perfection of therapeutic regimen, patient’s hepatic function went better after the heteropathy of liver protection. CONCLUSIONS: The cause and pathogenesis of acute DILI are complicated, attention on antibiotics inducing DILI needs to be reinforced; clinical pharmacists should make full use of pharmaceutical knowledge and give full play of specialized skills, take active participation in clinical treatment, so as to promote rational medication.

Clinical pharmacists; Antibiotics; Drug-induced liver function

R969.3

A

1672-2124(2017)10-1434-03

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.10.048

2017-02-06)