临床药师对脊柱外科术后脑脊液漏合并感染患者的药学监护

李永生，阮振寰，魏桂芳(西安交通大学医学院附属红会医院药剂科，陕西 西安 710054)

*主管药师。研究方向：抗感染。E-mail：370656318@qq.com

临床药师对脊柱外科术后脑脊液漏合并感染患者的药学监护

李永生*，阮振寰，魏桂芳
(西安交通大学医学院附属红会医院药剂科，陕西 西安 710054)

目的：探讨临床药师对脊柱外科术后脑脊液漏合并感染患者实施药学监护的方法及思路。方法：临床药师参与1例脊柱外科术后脑脊液漏合并感染患者的治疗过程，针对患者病情提出意见和建议。结果：临床药师协助临床医师制订和完善了治疗方案，及时有效处理左氧氟沙星注射液和注射用万古霉素所致药品不良反应，并对医护人员、患者及家属进行用药了用药宣教。患者经抗感染及相关治疗后病情好转出院。结论：临床药师积极发挥自身优势，协助临床医师制订个体化治疗方案，有助于提高治疗效果，减少药品不良反应，促进合理用药。

脊柱手术； 脑脊液漏； 感染； 药学监护

脊柱术后脑脊液漏是指手术中硬脊膜破裂，导致术后脑脊液通过引流管或手术切口流出体外，发生率为2.31%～9.37%[1]。硬脊膜破裂后，脑脊液与外界相通，增大了椎管和颅内感染的风险，伤口内积存的脑脊液可压迫局部神经出现各种症状，并有利于细菌的生长繁殖，故出现深部感染的风险也随之增加。若得不到及时有效的处理，患者可能会出现脊膜假性囊肿和颅内感染，甚至危及生命[2]。现分析临床药师对1例脊柱外科术后脑脊液漏合并感染患者的药学监护过程，探讨临床药师所发挥的作用，报告如下。

1 病例资料

某男性患者，65岁，体质量67 kg，2016年4月21日因“腰部疼痛5年余，加重伴双下肢疼痛无力4个月”入住西安交通大学医学院附属红会医院(以下简称“我院”)。患者51年前患肾上腺皮质功能减退症，于外院治疗后无复发。入院检查：体温36.8 ℃，脉搏 80次/min，呼吸 20次/min，血压(收缩压/舒张压)120/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能及胸部X线检查未见异常。心电图检查：窦性心律，一度房室传导阻滞。腰椎磁共振成像检查：T10—11椎间盘水平椎管内侧异常信号；L4—5，L5—S1椎间盘膨出，相应水平硬膜囊及双侧侧隐窝受压。CT检查：T8—L1水平黄韧带增厚、骨化，以T9—11水平为明显，硬膜囊受压；L4—5，L5—S1椎间盘后方局限性突出，椎管前后性变窄。入院诊断：胸椎黄韧带骨化症，腰椎管狭窄症，肾上腺皮质功能减退症。

2 主要治疗过程及药学监护

4月25日，患者行胸椎黄韧带骨化症后路减压融合内固定术，围术期应用注射用五水头孢唑林钠1.5 g,静脉滴注，每12 h给药1次，连续应用3 d。

5月7日，因患者伤口引流管持续有引流液，考虑为脑脊液漏，故暂时夹闭引流管持续观察。

5月11日，患者血常规检查各指标水平均正常，腰背部伤口辅料干燥，伤口愈合良好，无红肿及渗出，故拔除引流管；当日下午，患者体温升高(39 ℃)，头痛不适，颈项强直，怀疑存在感染，故行腰椎穿刺术，脑脊液压力180 mm Hg；脑脊液常规检查：脑脊液清亮，白细胞计数(WBC)175×106/L[正常为(0～8)×106/L]，蛋白阴性；脑脊液生化检查：氯97.9 mmol/L(正常为120～132 mmol/L)，葡萄糖1.76 mmol/L(正常为2.5～4.5 mmol/L)，脑脊液蛋白483 mg/L(正常为150～450 mg/L)，提示颅内感染，故请临床药师会诊。临床药师分析患者病情后建议给予注射用万古霉素1.0 g，静脉滴注，每12 h给药1次；注射用美罗培南1.0 g，静脉滴注，每8 h给药1次，同时行伤口清创灌注引流术，行脑脊液及血培养检查，用药期间监测患者肝肾功能。临床医师按会诊意见执行。

5月14日，患者体温恢复正常，脑脊液细菌培养检查：可见鲍曼不动杆菌、粪肠球菌，提示为混合感染。临床药师认为上述抗感染治疗方案合理，患者体温恢复正常表明感染得到一定程度控制，故建议继续给予注射用万古霉素及注射用美罗培南。临床医师分析患者病情后，联合应用盐酸左氧氟沙星注射液0.2 g，静脉滴注，1日1次，三联抗感染治疗。

5月16日上午9:00，患者静脉滴注盐酸左氧氟沙星注射液30 min后，突然出现寒颤，抽搐，低热(体温37.3 ℃)。根据《药品不良反应/事件监测管理办法》判断因果关系，左氧氟沙星给药时间与不良反应出现时间有较好的相关性，结合该药品说明书，临床药师认为患者症状为左氧氟沙星所致不良反应，故建议停用该药，给予地塞米松10 mg入壶治疗后症状好转。20:00，注射用万古霉素滴注结束后20 min，患者又突然出现抽搐、寒颤、低热，颜面、颈项及四肢发红，大汗淋漓，自觉右耳听力障碍，立即给予地塞米松10 mg及异丙嗪25 mg静脉壶给药，30 min后患者症状改善。根据临床表现结合相关文献[3]，临床药师考虑患者上述表现为注射用万古霉素所致不良反应，建议停用该药，并嘱临床医师密切关注患者病情，临床医师按会诊意见执行。

5月17日，临床药师进行回访，患者未再出现上述症状。血常规检查：WBC 9.80×109/L，中性粒细胞百分比 67.74%，中性粒细胞计数7.45×109/L，红细胞计数(RBC)3.44×1012/L，血红蛋白102 g/L，红细胞比容(HCT)28.50%，血沉(ESR)20 mm/h，C反应蛋白(CRP)10.38 mg/L，降钙素原阴性；总蛋白 53.2 g/L，白蛋白 31.1 g/L，稍偏低；肾功能和电解质正常。

5月21日，患者生命体征平稳。血常规检查：WBC 12.30×109/L，中性粒细胞百分比76.31%，中性粒细胞计数9.39×109/L，RBC 3.95×1012/L，HCT 36.70%，ESR 27 mm/h，CRP 115.61 mg/ L，降钙素原阴性；总蛋白 60.1 g/L，白蛋白 34.2 g/L，肾功能和电解质基本正常。患者血常规、ESR及CRP升高，考虑与粪肠球菌感染控制不佳有关。患者曾有肾上腺皮质功能减退症，连续口服糖皮质激素4年，由于该病会增加肾功能异常的风险，且长期口服糖皮质激素可能导致免疫功能异常，故临床药师结合患者病情(5月16日出现的注射用万古霉素所致不良反应)，建议应用利奈唑胺注射液600 mg,静脉滴注，每12 h给药1次；控制感染，并再次采集标本行细菌培养。

5月25日，患者生命体征平稳，血常规各项指标正常；ESR 33 mm/h，CRP 87.62 mg/L，降钙素原阴性；肝肾功能、电解质大致正常，表明患者感染控制平稳。故临床药师建议调整注射用美罗培南剂量为0.5 g，静脉滴注，每12 h给药1次：利奈唑胺维持原方案剂量不变，继续监测WBC、ESR及CRP等指标。

5月28日，患者体温36.1 ℃，血常规各项指标正常，ESR 32 mm/h，CRP 37.91 mg/L，降钙素原阴性；肝肾功能、电解质大致正常。根据《抗菌药物临床应用指导原则》的相关规定，建议继续维持原抗感染治疗方案，监测WBC、ESR及CRP等指标，若上述指标恢复正常，维持该抗感染方案48～72 h停药。

5月31日，患者病情好转，予以出院。出院时，临床药师给予出院指导：阿莫西林克拉维酸钾胶囊序贯治疗，1日3次，1次1粒，口服，两次用药时间至少间隔6 h；在抗菌药物治疗期间禁止饮酒及酒精类饮料；服药期间若出现腹泻、粪便异常、头疼、恶心、腹痛及皮疹等症状请停药并及时随诊；定期复查肝肾功能。

3 讨论

3.1抗感染治疗方案

引流治疗脑积液漏，因时间过长、脑脊液大量流失，易引起感染，加重病情[4]。针对该患者情况，在初始抗感染治疗阶段应采取“广覆盖、大剂量”的抗菌药物治疗方案[5]。研究结果显示，脊柱术后感染最主要的致病菌为革兰阳性球菌，最常见的为金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌(约占60%)[6]，而这是经验治疗中的重要参考依据。另有研究结果显示，革兰阳性球菌感染中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant stphylococcus aureus，MRSA)的感染率高达34%[7]。除此之外，致病菌还包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、阴沟肠杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、假单胞菌属及奇异变形杆菌等[4]。因此，临床药师首先经验性应用注射用万古霉素和注射用美罗培南抗感染，取得了一定效果，再根据相关检查结果，参考患者肝肾功能调整了用药方案，感染控制较好。

万古霉素对革兰阳性菌杀灭作用强大，临床上主要用于治疗MASA、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌及耐氨苄西林肠球菌等所致的严重感染[8]。美罗培南有较好的中枢系统透过性，抗需氧和厌氧的革兰阴性菌(尤其是多重耐药的需氧革兰阴性杆菌)、革兰阳性菌的多数菌效果均较好[9]。本调查中，患者既往有肾上腺皮质功能减退症史，因万古霉素可致急性肾功能不全、间质性肾炎等肾损伤，故应定期监测患者肾功能，一旦发现异常则建议停药，必须用药时，需减量慎用。美罗培南可引起粒细胞减少症，故应定期监测患者血常规以判断感染控制情况，由于该药抗菌谱广，还需要注意二重感染。该患者脑脊液细菌培养检查：可见鲍曼不动杆菌、粪肠球菌，故临床医师在上述抗感染治疗方案的基础上加用盐酸左氧氟沙星注射液。但患者出现了相关不良反应，故调整了治疗方案。5月17日，患者WBC、ESR及CRP上升，提示感染控制不佳，为避免不良反应再次发生，结合患者病史，临床药师建议在维持美罗培南原方案基础上加用利奈唑胺控制感染。利奈唑胺作用靶点与其他抗菌药物不同，不易发生交叉耐药，大部分不经肾脏清除，故肾功能不全者也可应用，其药动学不会发生改变。结合该患者病情和既往病史，可暂不考虑发生肾损伤对药动学的影响，应用常规剂量即可。

3.2药品不良反应

调查结果显示，氟喹诺酮类抗菌药物的分子结构中含有氟原子，具有一定的脂溶性，可通过血-脑脊液屏障进入脑组织，增强中枢神经兴奋性，继而引发中枢神经系统症状[10]。该患者在应用注射用左氧氟沙星后出现寒颤、抽搐，低热(体温37.3 ℃)，临床药师考虑为左氧氟沙星所致不良反应，故建议停药，后患者症状好转。

同日夜间，患者于注射用万古霉素滴注完毕后，再次出现抽搐，寒颤，低热，颜面、颈项及四肢发红，大汗淋漓，自觉右耳听力障碍症状，根据《药品不良反应监测管理办法》考虑该不良反应与应用注射用万古霉素的因果关系为“很可能”。故临床药师建议停用该药，并给予对症处理，患者症状明显改善。临床药师与护士沟通发现，当日未按要求静脉滴注药物(注射用万古霉素1.0 g溶于0.9%氯化钠注射液250 ml中，静脉滴注时间40 min左右)，故该不良反应可能为滴注速度过快所致。《万古霉素临床应用中国专家共识》中指出，滴速过快、浓度过大是万古霉素致肾毒性、耳毒性及红人综合征的主要原因[11]。另有研究结果显示，万古霉素的耳毒性与药物纯度、血药浓度等相关，但肾损伤的发生率与其他抗菌药物物无明显差异[12]。建议临床注意其用法与用量：万古霉素1.0 g稀释终浓度为5.0 g/L溶液，滴注时间≥60 min。

3.3用药宣教

3.3.1 万古霉素：本调查中，临床药师以万古霉素为切入点，对科室医护人员进行用药宣教，(1)万古霉素多用于MRSA和其他革兰阳性菌感染，其耳毒性、肾损伤等与剂量大小有关。(2)氨基糖苷类抗菌药物主要经肾脏代谢，而万古霉素90%经肾脏消除[13]，故应避免万古霉素与氨基糖苷类药物合用。(3)相关指南推荐，万古霉素给药剂量为1次15～20 mg/kg，每8～12 h给药1次。单次给药剂量不超过2 g，日剂量一般不超过4 g[14]。《万古霉素临床应用中国专家共识》中指出，肾功能正常者，万古霉素推荐剂量为1.0 g，每12 h给药1次，根据年龄、体质量、病情严重程度适量增减[11]。(4)注意万古霉素的配制浓度及溶剂；控制滴注速度，1 g万古霉素滴注时间≥60 min；即配即用，必须长期保存时，则可保存于冰箱内，在24 h内使用完毕[11]。

3.3.2 美罗培南：该药为时间依赖型碳青霉烯类抗菌药物，相关指南指出，可通过延长碳青霉烯类抗菌药物静脉滴注时间或增加给药频次，使T>MIC(即药物浓度高于最小抑制浓度的时间)延长，提高疗效[15]。

3.3.3 针对患者及家属的用药宣教：住院期间，临床药师使用通俗易懂的语言向患者(或家属)进行用药教育，特别强调严格按照剂量和方法服用药物，嘱其有疑问或其他问题时及时与临床药师、医师沟通，勿私自更换药物或更改剂量；重视患者反馈，对咨询过的问题做好原始记录，有重点、不定期的进行分析和总结[16]；进行出院用药宣教，包括药物的用法与用量、疗程、不良反应等，并告知患者定期复查；出院后进行随访，了解患者的用药依从性，观察治疗疗效，根据患者服药期间出现的问题有针对性的进行二次用药教育。

总之，临床药师通过深入临床，参与脊柱外科术后脑脊液漏合并感染患者的治疗过程，积极发挥了自身优势，协助医师制订和优化了治疗方案，提高了治疗效果；临床药师积极开展针对医务人员的宣教工作，获得科室医护人员的普遍认可与肯定，培训后未再发生相关不良反应，抗菌药物应用合理，保证了临床合理用药。

[1]Davis RA.A long-term outcome analysis of 984 surgically treated herniated lumbar discs[J].J Neurosurg，1994，80(3):415-421.

[2]Bremell D，Mattsson N，Wallin F，et al.Automated cerebrospinal fluid cell count—new reference ranges and evaluation of its clinical use in central nervous system infections[J].Clin Biochem，2014，47(1-2):25-30.

[3]何杰文,范华.万古霉素的不良反应[J].海峡药学,2011,23(11):235-236.

[5]Jaruratanasirikul S,Sudsai T.Comparison of the pharmacodynamics of imipenem in patients with ventilator-associated pneumonia follo-wing administration by 2 or 0.5 h infusion[J].J Antimicrob Chemother，2009，63(3):560-563.

[6]Weinstein MA，McCabe JP，Cammisa FP Jr.Postoperative spinal wou-nd infection: a review of 2,391 consecutive index procedures[J].J Spinal Disord，2000，13(5):422-426.

[7]Koutsoumbelis S，Hughes AP，Girardi FP，et al.Risk factors for pos-toperative infection following posterior lumbar instrumented arthr-odesis[J].J Bone Joint Surg Am，2011，93(17):1627-1633.

[8]陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].16版.北京:人民卫生出版社，2007: 93.

[9]张婴元，徐艳，吴菊芳，等.美罗培南的临床评价[J].中国抗感染化疗杂志，2001，1(3):137-141.

[10] 汤秋华，胡永狮.氧氟沙星的不良反应[J].中国医院药学杂志，1999，19(5):320.

[11] 万古霉素临床应用中国专家共识:2011版[J].中国新药与临床杂志，2011，30(8):561-573.

[12] Bailie GR，Neal D.Vancomycin ototoxicity and nephrotoxicity.A re-view[J].Med Toxicol Adverse Drug Exp，1988，3(5):376-386.

[13] 彭晓青，关恺珍，韦炳华.万古霉素类抗菌药物对慢性肾衰竭患者肾功能的影响[J].中国医院用药评价与分析，2011，11(5):469-470.

[14] Liu C，Bayer A，Cosgrove SE，et al.Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of meth-icillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and chil-dren[J].Clin Infect Dis，2011，52(3):e18-e55.

[15] 陈佰义，何礼贤，胡必杰，等.中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[J].中华医学杂志，2012，92(2):76-85.

[16] Mazor KM，Baril J，Dugan E，et al.Patient education about antico-agulant medication: is narrative evidence or statistical evid-ence more effective?[J].Patient Educ Couns，2007，69(1-3):145-157.

PharmaceuticalCareforPatientswithCerebrospinalFluidLeakageAfterSpinalSurgeryComplicatedwithInfectionbyClinicalPharmacists

LI Yongsheng, RUAN Zhenhuan, WEI Guifang
(Dept.of Pharmacy, Honghui Hospital Affiliated to Xi’an Jiaotong University Health Science Center, Shaanxi Xi’an 710054， China)

OBJECTIVE: To probe into the methods of clinical pharmacists to carry out pharmaceutical care for patients with cerebrospinal fluid leakage after spinal surgery complicated with infection. METHODS: Clinical pharmacists participated in the therapeutic process of 1 cases of cerebrospinal fluid leakage after spinal surgery complicated with infection, so as to give advice and suggestions. RESULTS: Clinical pharmacists gave assistance to clinicians in the formulating and perfection of therapeutic regimen, timely and effectively dealt with the adverse drug reactions induced by levofloxacin injection and vancomycin injection, conducted the propaganda and education of medication for medical workers, patients and their families. The patients went better and left hospital after anti-infection therapy and other related treatment. CONCLUSIONS: Clinical pharmacists should give full play of their strengths, give assistance to clinicians in formulating individualized therapeutic regimen, which contribute to improve efficacy, reduce adverse reactions and promote clinical rational medication.

Spinal surgery; Cerebrospinal fluid leakage; Infection; Pharmaceutical care

R969.3

A

1672-2124(2017)10-1428-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.10.046

2017-04-10)