桂枝茯苓丸治疗子宫内膜异位症的临床及机制研究进展

胡妮娜，赵闯，张金琦，王旭，杨东霞，吴修红*

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001)

桂枝茯苓丸治疗子宫内膜异位症的临床及机制研究进展

胡妮娜1，赵闯1，张金琦1，王旭1，杨东霞2，吴修红1*

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001)

桂枝茯苓丸功能活血化瘀、缓消癥块，是治疗子宫内膜异位症的代表方剂。本研究通过整理、分析和概括了近年来桂枝茯苓丸治疗子宫内膜异位症的相关文献，总结了治疗该病的可能机制，为临床桂枝茯苓丸治疗子宫内膜异位症提供参考,并为进一步的研究提供基础。

桂枝茯苓丸；子宫内膜异位症；临床；机制；综述

桂枝茯苓丸[1]见于多版的《中华人民共和国药典》，最早记载于医圣张仲景著的《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治第二十》：“桂枝、茯苓、牡丹皮、炒桃仁、芍药各等分。为末，炼蜜和丸，兔屎大，每日食前服一丸，不知，加至三丸。”功能活血化瘀、缓消癥块。主治妇人宿有癥块，妊娠胎动，漏下不止及瘀血而致的痛经经闭，癥积痞块等症[2-3]。近代常用治疗子宫肌瘤、卵巢囊肿、子宫内膜炎、前列腺肥大等瘀阻下焦者。方中桂枝温通血脉，芍药行血中之滞，丹皮消瘀血，桃仁破血结，茯苓淡渗下行，丸以蜂蜜意在缓和药力。

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)[4-5]是指有功能的子宫内膜生长在子宫腔以外的任何部位，并在性激素的影响下生长、发展和扩散。子宫内膜异位症可分为外在性和内在性两类。痛经、腰腹痛、月经失调和不孕是本病的四大主要症状，亦可发生性交痛、肠道症状，自发破裂时出现急腹痛。该病是常见的妇科疾病之一，多见于30～45岁的妇女。子宫内膜异位症发病机制尚未完全明确，在临床上虽然有药物、手术及放射等多种治疗方法，但需要酌情考虑患者的年龄、症状体征、病变部位范围以及对生育的要求，尤其是年轻有生育意愿病人，需要多考虑保守治疗，尽量保留卵巢及生殖功能[6]。已经有学者在现代研究中发现，桂枝茯苓丸为治疗瘀阻胞宫的子宫内膜异位症的经典方剂，疗效确切[7]。现将近年来桂枝茯苓丸治疗子宫内膜异位症临床及机制研究近况综述如下。

1 临床研究

1.1 桂枝茯苓丸单用及加减治疗

有很多学者单纯应用桂枝茯苓丸治疗子宫内膜异位症，同时根据临床症状的不同，在基础方上加减化裁。如吴培雅[8]应用桂枝茯苓丸治疗子宫内膜异位症患者60例，每次口服6丸，每天2次，连续服药1个月，证实桂枝茯苓丸能有效地降低子宫内膜异位症患者的血清中IL-6和IL-8的浓度。陶蓉等[9]对60例子宫内膜异位症患者随机分为对照组(30例)和实验组(30例)。实验组口服桂枝茯苓丸(6 g/丸)，每日2次；对照组参照临床用药指南，予常规醋酸戈舍瑞林缓释植入剂10.8 mg，每月1次皮下注射，均治疗2个疗程(2个月)。结果发现桂枝茯苓丸治疗该病对临床具有指导意义，值得临床推广。

钱静[10]纳入符合诊断标准的45例患者，随机分两组。治疗组23例，药物组成: 桂枝8 g，茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁各10 g，血竭粉1.5 g，淫羊藿15 g等组成。每周5剂, 每天1剂, 分早、晚服用，每服5天,停药2天，经期照常服用，3个月为1个疗程。对照组22例，用丹那唑(扬州制药厂生产) ，每日3次，每次200 mg，3个月为1疗程。治疗组总有效率91.3%，对照组68.2%，两组疗效有显著性差异(P<0.05)。停药后1年随访其复发情况, 治疗组复发4例, 占17.4%;对照组复发7例,占31.8% 。马素侠[11]将50例子宫内膜异位症患者随机分为两组，西药对照组口服孕三烯酮2.5 mg，每周2次；中药治疗组应用桂枝茯苓丸化裁方进行治疗，同时随证进行加减。平均治疗6个月后发现，中药组疼痛症状和体征缓解率高于对照组，累积复发率低于对照组；中药治疗组妊娠率高于对照组。说明桂枝茯苓丸化裁治疗子宫内膜异位症疗效明显。尤其对合并不孕症患者，是治疗的理想方法。

1.2 综合疗法

1.2.1 桂枝茯苓丸联合中药治疗

桂枝茯苓丸联合其他中药治疗，通过辨证论治，可以起到协同配合作用。董爱峰[12]应用自拟的内异汤配合桂枝茯苓丸治疗子宫内膜异位症48例，内异方由当归20 g,赤芍20 g，川芎15 g，炒蒲黄20 g，炒灵脂、制乳香、制没药、桂枝各10 g，薏苡仁30 g，香附15 g，元胡索20 g，血竭3 g，生牡蛎30 g组成，并随症加减。在经前2天、经期及经后1周服用，1付/日水煎早、晚分服。其它时间服用桂枝茯苓丸2粒/次，3次/日。3个月为1疗程，均治疗2个疗程以上。总有效率为93.8%。其中5例不孕患者全部治愈，取得满意的疗效。

1.2.2 桂枝茯苓丸联合西药治疗

桂枝茯苓丸联合西药的疗效优于单纯西药治疗，优势互补，避免了长期服用西药的耐药性和副作用等问题。张燕等[13]选取2015年3月—2016年5月陕西省康复医院妇产科收治的126例子宫内膜异位症患者，随机分为观察组和对照组。均接受每月1次皮下注射醋酸戈舍瑞林缓释植入剂3.6 mg。观察组同时配合服用桂枝茯苓丸(6 g/丸) 进行治疗，每次1 丸，每天2 次。连续治疗 2 个疗程(2个月)后发现，观察组血清 MAPK、p-ERK、VEGF、CA125及MAPK、p-ERK、VEGF、CA125 及FSH、E2、P与对照组相比，明显降低(P<0.05) ，盆腔包块直径测量上，两组较治疗前均明显降低，观察组更为明显(P<0.05) 。观察组治疗总有效率96.82% 与对照组总有效率84.13%比较，差异显著(P<0.05) 。这说明桂枝茯苓丸联合西药治疗对子宫内膜异位症患者有较好的疗效。

常卓琳[14]将98例符合《妇产科学》中诊断标准的子宫内膜异位症患者按照随机数字表分为两组，观察组及对照组，每组49例。对照组患者口服孕三烯酮胶囊。观察组口服孕三烯酮胶囊结合桂枝茯苓胶囊，每次3粒，每天3 次，经期停用。连续治疗3个月经周期后观察发现，观察组血清Leptin、VEGF、IL-8水平和卵巢功能的变化等指标改善情况均明显优于对照组；两组治疗后观察组的总有效率是91.8%，显著高于对照组的总有效率75.5%(P<0.05)。说明桂枝茯苓丸配合西药治疗效果较好，能够显著改善患者的临床症状和体征。

1.2.3 桂枝茯苓丸联合灌肠治疗

灌肠治疗可以增强桂枝茯苓丸的活血化瘀功效，多种用药方式联合应用增加药效。徐继辉等[15]应用桂枝茯苓丸加味内服及灌肠治疗子宫内膜异位症，并观察其临床疗效。将100例病人随机分为两组，对照组50例口服血府逐瘀汤加味治疗。治疗组50例采用桂枝茯苓丸加味内服并灌肠治疗，基本方为桂枝茯苓丸：桂枝10 g,茯苓15 g,桃仁10 g,赤芍12 g,牡丹皮10 g，不同时期进行加减治疗。经前期活血祛瘀、温经散寒(服5～7剂)，经期宜调经止痛(服3～5剂)，经后宜化瘀散结，同时注意扶正以祛邪(服7剂)。以上药物连续服用3个月。同时配合汤药保留灌肠，在基本方上加败酱草20 g，红藤30 g,三棱 10 g,莪术10 g。每晚睡前灌肠1次，在月经来潮期间停止灌肠治疗。3个月后观察发现，治疗组临床疗效(96%)明显优于对照组(80%)。说明桂枝茯苓丸加味内服配合灌肠治疗，增强了化瘀散结的效力，同时也兼顾了祛邪与扶正，用药方式多样可促进疗效的提高。

2 机理研究

2.1 临床机理研究

陶蓉等[9]探讨桂枝茯苓丸对子宫内膜异位症患者MEK-2、p-ERK和VEGF表达的影响效果。选取收治妇科的子宫内膜异位症患者60例，随机分为两组，其中对照组予常规醋酸戈舍瑞林缓释植入剂10.8 mg，月1次皮下注射；实验组予桂枝茯苓丸，每日2次口服。治疗2个疗程治疗后，比较各组患者MEK-2、ERK-5、p-ERK及VEGF、T-cad、VE-cad水平变化，并通过PCR逆转录聚合酶链反应检测各组MEK-2、p-ERK、VEGF蛋白基因表达水平。试验结束后应用宫腔内窥镜进行组织活检，通过染色方法进行镜下观察。结果发现：①试验后各组MEK-2、ERK-5及p-ERK水平均有不同程度变化，与对照组比较，实验组明显降低(P<0.05)。②试验后各组VEGF、T-cad及VE-cad水平均有不同程度变化，与对照组比较，实验组明显降低(P<0.05)。③试验后，两组细胞活化及生长因子基因电泳结果均有不同程度的表达，实验组有明显改善。结论说明：桂枝茯苓丸能够明显抑制子宫内膜异位症的细胞增殖与分化，通过抑制MEK及ERK蛋白活性，阻断细胞间信号传导通路，抑制了子宫内膜异常的增殖改变及细胞分裂周期的进行。

张燕等[13]探讨桂枝茯苓丸对子宫内膜异位症患者血清丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷酸化细胞外信号调节激酶(p-ERK)、血管内皮生长因子(VEGF)表达的影响。将126例子宫内膜异位症患者随机分为观察组和对照组，每组各63例。两组均采用常规西药进行治疗，观察组同时服用桂枝茯苓丸，均治2个月。结果发现：治疗结束后，观察组血清MAPK、p-ERK、VEGF、CA125较对照组降低显著(P<0.05);观察组患者血清促卵泡激素(FSH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)水平较对照组降低明显(P<0.05)，黄体生成素(LH)水平在两组间差异无统计学意义;观察组盆腔包块直径较治疗前明显降低，且显著低于对照组(P<0.05)。观察组治疗总有效率96.82%与对照组84.13%差异显著(P<0.05)。结论:桂枝茯苓丸能够抑制血清丝裂原活化蛋白激酶、磷酸化细胞外信号调节激酶蛋白活性，降低血管内皮生长因子表达水平，阻断了细胞间信号的传导通路以及细胞因子与表面受体的结合，从而控制了细胞的分裂和子宫内膜的异常增殖。

常卓琳[14]分两组治疗子宫内膜异位症患者，对照组常规西医治疗，观察组在对照组治疗基础上给予桂枝茯苓胶囊治疗，两组均治疗3个月。观察两组临床疗效及治疗前后血清Leptin、VEGF、IL-8水平和卵巢功能的变化情况。结果发现两组治疗后异位囊肿包块直径、痛经疼痛的VAS评分、生活质量情况与治疗前比较，均有显著改善(P均<0.05)，观察组改善情况均优于对照组(P均<0.05)；观察组治疗后的临床疗效显著高于对照组(P<0.05)；两组治疗后血清瘦素、血管内皮生长因子、白细胞介素-8及卵巢功能水平有所降低(P<0.05)，而E2水平有所升高(P<0.05)，观察组的改善情况与对照组比较，均优于对照组(P均<0.05)。表明了桂枝茯苓丸配合西药治疗的机制应与其抑制血清Leptin、VEGF、IL-8水平，改善卵巢功能有关。

2.2 实验机理研究

崔明华等[16]采用皮下移植自体子宫内膜组织的方法建立大鼠子宫内膜异位症模型，观察桂枝茯苓丸对大鼠子宫内膜异位症模型血管内皮生长因子表达的影响。将50只大鼠随机分为空白对照、模型组、米非司酮组和茯苓丸A、B组，其中模型组、米非司酮组及桂枝茯苓丸A、B组均制作大鼠子宫内膜异位症模型。术后桂枝茯苓丸A、B组用桂枝茯苓丸灌胃治疗21天。采用酶联免疫吸附测定法测定VEGF及mRNA、低氧诱导因子-1α及HIF-1mRNA表达，测定血清雌二醇(E2)及白介素-8(IL-8)水平，免疫组织化学法检测细胞增殖核抗原(PCNA)、雌激素受体(ERα)。结果发现：桂枝茯苓丸A、B组VEGF及mRNA、HIF-1α及HIF-1 mRNA在子宫内膜组织上表达下调，E2、IL-8水平及PCNA、ERα表达量均明显降低，与模型组比较，有显著性差异(P<0.05)。说明是通过抑制模型大鼠异位内膜的生长与血管生成，减轻血管内皮炎症反应等来实现对实验性大鼠子宫内膜异位症的治疗作用。

有学者[17-18]通过自体移植的方法建立子宫内膜异位症大鼠的模型，再随机分为模型组、达那唑组和桂枝茯苓丸低、中、高剂量组。分别从多个角度对桂枝茯苓丸治疗该病的实验机理进行了系列研究。给药30天后，采用ELISA法检测大鼠腹腔液中白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量。结果发现桂枝茯苓丸高剂量组能明显降低大鼠腹腔液中IL-6水平(P<0.05)，高、中剂量组能显著降低腹腔液中TNF-α水平(P<0.05或P<0.01)。提示桂枝茯苓丸可通过抑制TNF-α水平，减轻子宫内膜细胞对细胞外基质的黏附作用及纤维合成，使得盆腔局部对异位内膜细胞的接受性下降，不利于子宫内膜细胞与腹膜接触、黏附；同时还可抑制病灶周围新生血管的形成，使异位内膜失去血液供应这一赖以生存的物质基础，阻止了异位内膜的种植、进一步增殖和浸润，使异位病灶逐渐萎缩，乃至消失[17]。另一方面，在给药30天后，使用游标卡尺对移植物体积进行检测，脾指数测量应用称量质量法，观察大鼠异位子宫内膜组织HE染色的病理变化，检测血清IL-2和IL-8的含量。显示桂枝茯苓丸的不同剂量均能显著的减小子宫内膜异位组织的体积，高剂量能显著升高脾脏指数;各给药组的组织病理学均有不同程度改善；桂枝茯苓丸低各剂量组大鼠血清IL-2含量显著降低(P<0.05)，中、高剂量组血清中IL-8含量显著降低(P<0.05)。这说明桂枝茯苓丸不同程度的抑制了子宫内膜异位症的发生、发展，使病灶得到控制，作用机制与对IL-2和IL-8影响相关[18]。

吴修红等[19]采用大鼠静脉注射缩宫素的方法，观察桂枝茯苓丸对大鼠在体子宫平滑肌的影响；采用腹腔注射缩宫素复制小鼠痛经模型，观察桂枝茯苓丸对痛经模型小鼠的影响；采用毛细玻璃管法，观察桂枝茯苓丸对小鼠凝血时间的影响；采用冰水浴及腹腔注射肾上腺素的方法造成大鼠急性血瘀模型，观察桂枝茯苓丸对血液流变学的影响。结果发现：桂枝茯苓丸可明显抑制大鼠在体子宫平滑肌过度收缩，具有止痛、抗凝、改善血液流变状态及抗炎等作用，对痛经具有很好的治疗作用。

万贵平等[20]采用自体移植法建立大鼠子宫内膜异位症模型，分为模型对照组(阴性对照)、桂枝茯苓丸低、高剂量组(4.13，8.26 g/kg)、孕三烯酮组(阳性对照，0.23 g/kg)。另设假手术对照组。连续给药28天后处死大鼠，免疫组化法检测异位内膜中的增殖细胞核抗原(PCNA)和血小板-内皮细胞黏附分子(CD31)的表达，酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测腹腔液中血管内皮生长因子(VEGF)的水平，RT-qPCR检测异位内膜中VEGF和缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的表达。结果:桂枝茯苓丸显著抑制异位内膜中PCNA，CD31的表达，降低腹腔液中VEGF的水平(P<0.05)以及异位病灶中VEGF、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的mRNA表达水平(P<0.01)。结论:桂枝茯苓丸显著抑制大鼠子宫内膜异位症的血管生成作用，其作用机制与抑制VEGF和HIF-1α的表达有关。

3 小结

《金匮要略》中，桂枝茯苓丸是作为消除妇科肿块的方剂记录下来的，治疗妇科疾病取得较好的疗效[21]，后世本方的使用范围明显扩大。桂枝茯苓丸除了治疗子宫内膜异位症外，在临床中的其他应用也十分广泛，可用于治疗内科[22-23]、外科[24-25]、妇科[26]、皮肤科[27]以及肿瘤科[28]等的各种疾病[29]。

综上所述，桂枝茯苓丸治疗子宫内膜异位症在临床和实验机理上应该进一步通过对桂枝茯苓丸的化学成分及药理作用的研究开发，加深认识，为临床的应用拓展思路，并对中成药的开发具有启示作用。

[1] 李经纬,余瀛鳌,欧永欣,等.中医大辞典[M].北京:人民卫生出版社,1995:1388.

[2] 吴修红，杨恩龙，何录文.桂枝茯苓丸治疗血瘀证研究进展[J].中医药信息，2014，31(5):34-37.

[3] 苗婷婷，黄煌.黄煌教授经方验案三则[J].中医药学报，2016,44(1):111-112.

[4] 武广华,臧益秀,刘运祥,等.中国卫生管理辞典[M].北京:中国科学技术出版社,2001:673.

[5] 吴修红，刘旭航，朴成玉，等.中药治疗子宫内膜异位症的实验研究方法及展望[J].中医药信息，2013，30(1):124-126.

[6] 中国医学百科全书编辑委员会.中国医学百科全书·五十六妇产科学[M].上海:上海科学技术出版社,1987:126-127.

[7] 吴修红,刘丽佳,王喜军.桂枝茯苓丸及组成中药化学成分研究进展[J].中医药学报,2010,38(6):102-105.

[8] 吴培雅.对子宫内膜异位症患者使用桂枝茯苓丸治疗对降低其血中IL-6和IL-8的效果探析[J].当代医药论丛,2016,14(21):97-98.

[9] 陶蓉,于翠革.桂枝茯苓丸对子宫内膜异位症患者MEK-2、p-ERK和VEGF表达影响[J].辽宁中医药大学学报,2016,18(12):131-134.

[10] 钱静.桂枝茯苓丸加味治疗子宫内膜异位症的临床研究[J].辽宁中医杂志,2000,27(4):170.

[11] 马素侠.桂枝茯苓丸化裁治疗子宫内膜异位症临床观察[J].新疆中医药，2009,27(5):9-11.

[12] 董爱峰.内异方合桂枝茯苓丸治疗子宫内膜异位症48例[J].云南中医中药,2000,21(5):27.

[13] 张燕,张玉梅,王雯智.桂枝茯苓丸对子宫内膜异位症患者MAPK、p-ERK和VEGF表达的影响[J].中国生化药物杂志,2016,36(7):135-137.

[14] 常卓琳.桂枝茯苓丸辅助治疗对子宫内膜异位症患者血清瘦素、血管内皮生长因子、白细胞介素-8及卵巢功能的影响[J].现代中西医结合杂志,2016,25(35):3915-3917.

[15] 徐继辉,张晓丹.桂枝茯苓丸加味治疗子宫内膜异位症50例[J].河南中医,2008,27(7):21-22.

[16] 崔明华,李龙珠,刘家军,等.桂枝茯苓丸对子宫内膜异位症模型大鼠血管内皮生长因子表达的影响[J].实用药物与临床,2015,18(9):1023-1026.

[17] 吴修红,马艳春,何录文,等.桂枝茯苓丸对子宫内膜异位大鼠腹腔液中IL-6和TNF-α水平的影响[J].中医药学报,2014,42(4):69-71.

[18] 吴修红,何录文,朴成玉,等.桂枝茯苓丸对子宫内膜异位大鼠血清IL-2及IL-8的影响[J].中药材,2014,37(6):1036-1039.

[19] 吴修红,杨恩龙,孙泽,等.桂枝茯苓丸治疗血瘀型痛经的实验研究[J].上海中医药杂志,2015,49(5):102-105.

[20] 万贵平,张真真,汤伟伟,等.桂枝茯苓丸抑制大鼠子宫内膜异位症血管生成的作用及机制[J].中国实验方剂学杂志,2014,20(1):161-165.

[21] 刘松江,韩淑丽,段富津.桂枝茯苓丸异病同治的临床应用[J].中医药信息,2014,31(3):34-37.

[22] 赵小敏,李志彬,李桂玲,等.桂枝茯苓丸加味治疗中风痰瘀阻络证疗效观察[J].光明中医,2017,32(3):346-347.

[23] 张红霞.桂枝茯苓丸治疗冠心病不稳定心绞痛64例临床观察[J].内蒙古中医药,2016(10):32-33.

[24] 孙一鸣,余长飞,李岳,等.桂枝茯苓丸加味联合穴位注射治疗前列腺增生症50例临床观察[J].中医杂志,2015,56(11):945-947.

[25] 戴西湖.桂枝茯苓丸治疗前列腺增生症[J].中国临床医生,2014,42(3):80-82.

[26] 廖英,郭英,贾春岩,等.桂枝茯苓丸方对孕三烯酮胶囊治疗子宫腺肌病的增效作用[J].中医杂志,2014,55(5):396-398.

[27] 钱丽超,李刚.黄煌运用桂枝茯苓丸治疗痤疮验案4则[J].上海中医药杂志,2014,48(2):22-23.

[28] 黄相艳.桂枝茯苓丸加减配合西药治疗晚期卵巢癌患者临床疗效[J].陕西中医,2017,38(5):643-645.

[29] 宿佩勇,王健.桂枝茯苓丸研究进展[J].中药药理与临床,2015,31(1):356-357.

2017-02-20

2017-04-30

国家自然科学基金项目(8137393)；黑龙江省教育厅基金项目(1251G057)；黑龙江省中医药管理局(ZHY10-W26);哈尔滨市科委攻关课题(2012RFLXS012);黑龙江中医药大学校科研基金项目(201741)

胡妮娜(1978-)，女，助理研究员，主要从事中医药文献研究。

*通讯作者：吴修红(1978-)，女，博士，教授，主要从事中药药效物质基础及作用机制研究。

R271.917

A

1002-2392(2017)04-0104-04