质量管理在医疗机构外用制剂生产中的应用

陈顺，张凤，陆文铨，高守红，陈小玲

（中华人民解放军第二军医大学附属长征医院药材科，上海200003）

·药房管理·

质量管理在医疗机构外用制剂生产中的应用

陈顺，张凤，陆文铨，高守红，陈小玲

（中华人民解放军第二军医大学附属长征医院药材科，上海200003）

目的提高制剂的安全性，确保其质量有效、可控。方法近年来，国家逐渐加强了医院制剂的监督管理力度。该文以外用制剂为例，以编写依据、地位和关键环节等阐述质量管理体系的建立。结果与结论质量管理体系的建立是医疗机构制剂生产并通过相关认证的基础性要求和考核依据。

医疗机构；外用制剂；质量管理；药品生产质量管理规范

质量是药品疗效的基本保证。2011年3月1日，我国要求制药企业开始实施药品生产质量管理规范（GMP）。2015年，国家食品药品监督管理总局（CDFA）部署药品“飞行”检查办法；2016年，药品GMP跟踪了200多家制药企业，收回多张GMP证书，检查结果不符合项明确为真实性、合规性和溯源性等。不难看出，药品质量管理体系的健全和完善对于规范药品生产过程、保证药品疗效与安全性的意义所在。2017年4月10日，最高法审委会全体会议审议并原则通过《最高人民法院、最高人民检察院关于办理药品、医疗器械注册申请数据造假刑事案件适用法律若干问题的解释》，把药品数据的质量管理纳入了法制轨道。随着《医疗机构制剂配制质量管理规范》（GPP）和《医疗机构制剂许可证》的先后颁布实施，严把医疗制剂生产的每一道工序，才能够规范制剂生产，保证制剂质量。本调查中总结了外用制剂生产管理岗位中近10年的工作经验，就质量管理在医疗机构外用制剂生产中的重要价值和具体要求进行阐述。

1 医疗机构制剂的需求和地位

医院制剂是临床用药的重要补充，我院制剂室建设伊始，始终坚持“特色制剂推动临床特色”为思路，药学人员与临床专家潜心研制出医院特色制剂50余种，服务临床成效显著。如为了配合肾移植手术，研制新型肾保存液HCA－Ⅱ[1]，使脏器保存时间延长1倍，达国际领先水平，在全国数10家医院推广使用；围绕皮肤科特色诊疗，开发了复方酮康唑霜、皮炎酊等系列制剂[2－3]，大幅度提高了皮肤科门诊量，受到了患者的广泛好评。专科制剂目前已成为临床不可或缺的药品，不仅通过医院制剂的研发、使用可以促进医院学科的发展，也为医院创造了良好的社会效益和经济效益。

2 编写依据

根据《中华人民共和国药品管理法》（简称《药品管理法》）规定，医疗机构制剂需经过药品监督管理部门批准配制，质量检验合格后凭医师处方在本医疗机构使用。以GMP为基础而制订的GPP更加适合于医院制剂生产特点，部队附属医院制剂室需遵守《2015年版中国人民解放军医疗机构制剂规范》《2015年版中华人民共和国药典》。在国家法律法规加强医院制剂的监督管理的背景下，2015年原总后勤部卫生部发布《军队医疗机构制剂许可证验收标准》（简称《验收标准》）并组织开展了军队医疗机构制剂许可证换证验收工作，从质量管理、机构与人员、配制管理等多个方面进行了严格、细致的验收检查。因此，《药品管理法》、GMP、GPP、2015年版《中华人民共和国药典》、2015年版《中国人民解放军医疗机构制剂规范》以及《验收标准》是质量体系文件的编写依据。

3 质量管理体系的地位和关键环节

3.1 地位

《药品管理法》规定企业应当建立药品质量管理体系，其中质量管理是2015年换证验收的新增内容；《验收标准》要求医疗机构应当建立涵盖影响制剂质量所有因素的质量管理体系，包括确保制剂质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动[4]，标志着质量体系文件开始在制剂生产中进入强制实施阶段。

制剂生产是一个以工序为基础的连续过程，任何一个工序的变动可能会引起制剂质量的波动，有时甚至会造成“蝴蝶效应”。因此，制剂的质量管理应该包括从人员、设备、物料、方法和环境等资源上进行控制，要求围绕制剂生产所有活动必须按照质量管理体系文件进行。外用制剂多发挥局部作用，对用药剂量的准确性要求相对较低，用药的安全性相对可靠，不良反应观察性较强，但这并不能成为质量管理松懈的借口。尤其是一些中药外用制剂，制剂工艺较为特殊，辅料变化对药物的吸收利用影响较大，更应该加强对外用制剂的质量管理。

3.2 关键环节

人员管理：人员是一切质量活动的核心，人员的能力和活力很大程度上决定着制剂的质量。在对人员进行管控的过程中，首先必须建立组织架构，明确相关部门的职能以及人员应履行的职责。换证验收前，由于对质量保证和文件体系的认知程度有限，导致组织架构的作用无法完全发挥出来。实际实施过程中，首先应加强对相关人员职能和职责的界定，按照制订的规则进行质量活动，真正起到保障制剂质量的作用。其次，必须加强人员的培训和考核。由于一些特殊原因，医疗机构制剂的研发和批准难度较大，生产员工主要进行重复劳动，靠时间的长短来积累经验，导致制剂机构忽视甚至忽略人员培训与考核，或者仅对新员工进行短期培训。随着国家加强医院制剂的监督管理，各种法律法规的更新和出台，一方面制剂机构必须加强人员在专业素质水平的同时，要求人员不断学习，更新落后的知识理念，顺应医疗制剂的发展；另一方面，医疗机构逐渐普及的高端仪器对人员实际操作提出了更高的要求，因此必须加强关键工序人员的岗位技能培训，并通过考核保障培训效果。

设备管理：设备是制剂生产所必须的硬件，是确保制剂质量的基础。因此，制剂机构需按标准配置水电气系统、空调系统（包括除湿仪）、原辅料仓库储备系统、安全系统等辅助硬件设施，根据生产建立文档对状态和活动进行记录，从而保证制剂质量。前3个系统是制剂生产的常规约束因素和制剂质量的直接影响因素，大多数制剂机构比较重视，而忽略对生产安全的控制系统。因此，应改变重生产、轻安全的管理思维，加强安全系统的建立，除了基本的消防安全设施，如洗眼淋洗装置、火警报警器、室内消火栓、移动式灭火器、应急照明设施以及安全疏散标志等；人员应严格配置制剂生产所需的防护用品，如粉碎机、压片机等粉尘较大的设备应配置吸尘器等除尘装置，人员需佩戴防尘口罩等呼吸防护用品，在产生较大噪声的设备旁作业时应配置听力防护装置，制水车间应配备防滑水鞋等[5]。有条件的医院可建立GMP模拟车间，参照制药企业GMP车间标准设计施工，为制药工程专业学生量身定制实践平台，真实地再现药厂生产的工艺流程及车间管理模式。同时，也是制药工程专业实践教学的重要组成部分，助力于制药行业应用型人才培养[6]。

物料管理：同设备类似，物料的采购必须来自合格供应商。制剂机构需建立物料的验收标准，保证每批物料质量的稳定性和均一性。除此以外，物料的采购、贮存、消耗和不合格品处理均有相关文件记录，始终保持所有物料都处于可控状态。同时，将物料的消耗、设备的使用和制剂的生产3项记录进行对接，同步记录，将被动记录变为主动记录，完成制剂活动的全过程记录。由于医院制剂供应量较大，尤其是皮肤用品如尿素软膏，在冬季基本上是供不应求，这便造成相关的物料在特殊事情每日或每次平均消耗量较多，或者采购量加大、频繁。因此，需要加强对物料的管理，分析历年来制剂物料的使用情况，保证物料的充足供应。

方法管理：方法是所有标准操作规程（standard operation procedures，SOP）的总称，是制剂生产所必须的软件，是确保制剂质量的核心。主要包括设备操作SOP、具体制剂生产SOP、管理文件SOP，针对制剂活动的全过程进行控制，规章制度不留空白区，确保受控人员按照SOP进行操作都能生产出合格的制剂。管理文件SOP不仅限于安全生产和劳动保护，也包括异常情况的处理及报告等，必须真实可靠，具有先进性、科学性、可操作性。随着新设备的引入，制剂生产正从传统的机械化、半机械化向自动化、信息化过渡阶段。因此，针对所有SOP开展的活动都必须有文件记录，加强数据存储的真实性和完整性，保证人员、设备、物料、方法和环境等资源可追踪、可溯源，从而保证制剂的质量。

环境管理：制剂生产环境的控制是制剂质量的保障。基础要求包括操作车间的洁净级别、通风、温湿度和压差等要求，避免环境对制剂的污染以及设备工作的影响。随着各种法律法规的更新和出台，先进的生产和/或检验设备逐渐配套引入制剂机构，需要加强设备维护的环境管理。高级要求包括人员的清洁、更衣和消毒，以及物料的清洁、消毒和贮存等，主要是为了防止制剂污染，去除一切不良隐患。只有严格监管的制剂生产环境，才能促使制剂的研发更深入、生产更规范，从而保证制剂的安全有效[7]。

上述5个环节的管理并不是孤立存在，而是通过人员进行有机结合。质量体系的建立使得每道工序标准化，进一步通过对工序、制剂质量定期的调查和分析，发现工序SOP与现行标准的执行偏差，进而采取纠正和预防措施。通过对工序质量改进的持续循环，促进制剂生产质量的持续改进。

4 展望

《验收标准》要求建立质量管理体系并不是凭空而出，而是适应有效控制制剂质量的需求，在强化《验收标准》应用地位的同时，应扩展其管理要素和范围。制剂质量管理体系的建立，是制剂生产管理和质量控制的基本要求，旨在用严谨的标准对制剂配制的全过程实施科学化、规范化管理，从原料药到成品制剂进行全过程严格质量监控，通过外部检查的力量对不符合项进行严肃问责，以确保持续稳定可靠的制剂生产，保证制剂质量，保障人民用药安全有效。

[1] 吴渊文，朱有华，杨军昌，等.HCA－Ⅱ肾保存液对肾脏低温保存效果的实验研究[J].第二军医大学学报，2004，25（8）：852－854.

[2] 赵建黄，刘丽琳，蒋雪涛，等.复方酮康唑霜的制备及其实验与临床研究[J].第二军医大学学报，1991，12（1）：92－93.

[3] 余秋生，刘爱民.复方酮康唑乳膏治疗面部脂溢性皮炎疗效观察[J].中国皮肤性病学杂志，1998，12（3）：38.

[4] 吴禾，何为，徐超斗，等.军队医疗机构制剂许可证换证验收中存在的问题及对策建议[J].解放军药学学报，2016，30（3）：269－271.

[5] 陈娟，褚朝森，王珏.药物制剂GMP实训车间安全管理途径的实践探索——以江苏联合职业技术学院连云港中医药分院为例[J].卫生职业教育，2016，34（22）：30－32.

[6] 崔英贤，陈新梅，林桂涛，等.GMP模拟车间在制药工程专业人才培养中的应用研究[J].药学研究，2016，35（9）：553－555.

[7] 马佩杰，沈伟，张妍，等.医院制剂质量标准存在的问题分析及对策探讨[J].中国医学伦理学，2015，28（3）：353－355.

Application of Quality Management in Production of External Preparations in M edical Institutions

Chen Shun,Zhang Feng,Lu Wenquan,Gao Shouhong,Chen Xiaoling
(Department of Pharmacy,Changzheng Hospital Affiliated to Second Military Medical University,Shanghai,China200003)

ObjectiveTo improve the safety of the preparation and ensure its quality is effective and controllable.M ethodsIn recent years,China has gradually strengthened the supervision and management of hospital preparations.An external preparation was taken as an example to discuss the establishment of quality management system in terms of the bases,status and key factors of compiling.Results and ConclusionThe establishment of quality management system is the basic requirement and examination basis for the production and certification of preparation in medical institutions.

medical institution;external preparation;quality management;GMP

R952

A

1006－4931(2017)21－0091－03

10.3969/j.issn.1006－4931.2017.21.033

上海市临床药学重点专科建设项目[2016－40044－002]。

陈顺（1981－），男，药师，研究方向为医院制剂，（电话）021－65492766－6015。

陈小玲（1980－），女，药师，研究方向为医院药学，（电话）021－65492766－6007。

2017－05－09)