表皮生长因子受体抑制剂相关皮肤瘙痒的研究进展

刘 青，彭艳梅，邱钰芹，崔慧娟⋆

（1.中日友好医院 中西医结合肿瘤内科，北京 100029；2.北京中医药大学，北京 100029）

表皮生长因子受体抑制剂相关皮肤瘙痒的研究进展

刘 青1，彭艳梅2，邱钰芹2，崔慧娟1⋆

（1.中日友好医院 中西医结合肿瘤内科，北京 100029；2.北京中医药大学，北京 100029）

表皮生长因子受体抑制剂（epidermal growth factor receptor inhibitors，EGFRIs）是一类常用的抗肿瘤靶向治疗药物，常用药物包括：西妥昔单抗、帕尼单抗以及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitor，EGFR-TKI）等。EGFR-TKI应用最多，明显改善晚期肺癌患者生存[1]，基于特定的作用机制，其有着特殊的不良反应，往往成为影响患者生活质量的重要因素。EGFRIs类药物不良反应以皮肤毒性发生率最高，总发生率约40%~90%[2]，目前对于EGFRIs相关的皮肤毒性越来越引起学者的重视，皮肤瘙痒作为皮疹常见伴随症状易被忽视，且现有常规系统治疗的疗效欠佳，近年来神经激肽-1（neurokinin-1，NK-1）受体拮抗剂在治疗皮肤瘙痒疾病中报道了肯定的疗效[3]，本文对EGFRIs相关瘙痒的发生机制及治疗的临床研究进展进行综述。

1 EGFRIs相关皮肤瘙痒的表现及分级

EGFRIs相关皮肤不良反应主要表现为：痤疮样皮疹甚至脓疱样丘疹、皮肤瘙痒、皮肤干燥、甲沟炎及甲裂、毛发改变、超敏反应及黏膜炎。EGFRIs相关皮肤瘙痒可伴有抓痕后的水肿、丘疹、苔藓样硬化、渗出或结硬皮。研究显示西妥昔单抗[4]、帕尼单抗[5]、厄洛替尼[6]、吉非替尼[7]、阿法替尼[8]皮肤瘙痒总的发生率和重度（≥3级）瘙痒的发生率为31%和2%。其中帕尼单抗致皮肤瘙痒的发生率和重度瘙痒的发生率最高。皮肤瘙痒可以单独出现，但经常是与痤疮样皮疹和干燥同时出现，瘙痒可能是局部或者全身，间断或者持续的，常伴随在皮肤不良反应的整个过程。研究表明，瘙痒与1/2/3级痤疮样皮疹关系密切，同时也可发生在伴有炎症的大面积皮疹患者中，分级根据NCI-CTCAE标准（4.0版）[9]：1级：轻度或局部；2级：严重广泛，间歇发作，限制工具性日常生活活动；3级：严重广泛，经常发作，影响日常生活自理。夜间的瘙痒会打乱睡眠周期，严重的瘙痒甚至会致患者中断靶向治疗。

2 EGFRIs相关皮肤瘙痒发生的机制

现国内外学者在 EGFRIs相关皮肤不良反应的发生机制方面进行了深入研究。EGFRIs的作用靶点是突变的表皮生长因子受体，该受体广泛分布于正常的哺乳动物细胞上皮细胞表面，除造血系统的细胞外，几乎所有组织中都有EGFR的表达，平均每个细胞受体个数为5~10万个。而多种肿瘤细胞可过度表达EGFR，如结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌等，其细胞表面受体数量可达100~300万个。应用EGFRIs后肿瘤细胞的EGFR被抑制而停止生长，同时皮肤细胞的EGFR也被抑制，因此出现了皮肤不良反应[10]。目前认为，EGFRIs导致皮肤毒性的主要靶标是皮肤中的角质形成细胞[11]，皮肤细胞EGFR被抑制，丝裂原活化蛋白激酶表达下调，角质细胞（keratinocyte，KC）生长和分化不良，基底层 p27、角蛋白、信号转导和转录激活因子3上调，细胞核相关抗原下调，进一步引起炎症细胞释放炎症因子，募集白细胞释放酶，引起角质细胞的凋亡和组织损伤。Pastore等[12]研究表明，使用EGFRIs治疗的患者在用药d4~d12 KC凋亡的水平大约翻了5倍，这和出现皮肤不良反应的中位时间是一致的。对同样存在于皮肤中的黑色素细胞和成纤维细胞进行同样试验，此两种细胞无反应，证实了皮肤不良反应的发生主要是表皮中的KC被破坏。

在认识皮肤不良反应发病机理的基础上，目前对于皮肤瘙痒的发病机理也有了一定的认识，P物质（substance P，SP）是引起皮肤瘙痒的一个重要神经介质，在靶向药引起的皮肤瘙痒中起着关键作用。SP是人体内广泛分布的一种十一氨基酸多肽，其来源于前速激肽原A基因，属于肽类的速激肽家族，该家族受体有3种亚型，即NK-1，NK-2和NK-3受体。SP是在神经元胞体中特定的细胞器合成的，无活性的SP前体在核糖体内合成后，经内质网、高尔基体及分泌颗粒或囊泡的加工和修饰转变为有活性SP，含有活性SP的囊泡再经轴浆运输到达并储存在神经末梢中，当神经末梢受刺激时，囊泡中SP即释放，并与其特异性受体结合而产生生物学效应[13]；另外 SP也可由肥大细胞、单核巨噬细胞等细胞合成。SP通过与神经激肽受体结合发挥作用，其中SP与NK-1受体的亲和力最大，NK-1受体是一个G蛋白耦联受体，它分布于炎症细胞质膜以及中枢和外周神经系统，SP激活后的瘙痒机制主要是NK-1受体介导的[14]。研究表明皮肤中SP可能与以下部位的NK-1受体结合发挥作用[15]：（1）SP可使表达NK-1受体mRNA的小鼠背根神经节胞体内的Ca2+浓度升高，此作用可被NK-1受体抑制剂抑制，推测SP可直接作用于初级感觉神经末梢上NK-1受体；（2）皮肤中巨噬细胞、KC、内皮细胞等均有NK-1受体表达，这些细胞激活后释放的内源性因子可调节SP的生物学效应。基于此，研究者们认为SP引起EGFRIs相关皮肤瘙痒的机制可能有3个方面[16]：（1）通过激活皮肤肥大细胞上的NK-1受体释放激动剂，例如组胺等，激发感觉神经元的活动引起瘙痒；（2）与角质形成细胞上 NK-1受体结合，促进白三烯 B4（LTB4）释放或一氧化氮（NO）合成而引起或增强皮肤瘙痒；（3）通过激活传导痒觉的无髓C纤维上NK-1受体直接引起皮肤瘙痒。此外，Sebastiano等[17]研究EGFRIs相关皮疹瘙痒的血清标志物时发现，EGFRIs可诱导白介素-33（interleukin-33，IL-33）的释放，进一步引起肥大细胞的聚集并释放白介素-31（interleukin-31，IL-31），且EGFRIs相关皮疹患者瘙痒的程度与IL-33、IL-31血浆水平呈正相关，进一步研究表明[18]IL-33能促进SP与肥大细胞的结合，其致痒机制可能也是通过SP/NK-1受体介导的。因此，SP/NK-1受体成为皮肤瘙痒治疗的一个重要靶点。

3 EGFRIs相关皮肤瘙痒的治疗进展

3.1 现有标准治疗

不论是EGFRIs相关的皮肤瘙痒，还是皮肤疾病或系统性疾病如尿毒症等相关的皮肤瘙痒，皮肤瘙痒的发生往往不能无法用一种肯定的原因解释，所以临床治疗仍存在困难，目前缺乏特效方法。文献报道针对EGFRIs相关皮肤瘙痒的药物治疗主要以抗组胺H1和H2受体拮抗剂、糖皮质激素、免疫调节及局部外用治疗为主，但常因出现不良反应无法长期应用，治疗间断后，瘙痒迅速复发。目前对于皮肤瘙痒，强调早期便采取措施，进行必要的生活护理和预防，如注意对皮肤进行日常保湿并避免过度日光照射，标准治疗推荐[19，20]轻度皮肤瘙痒可以先观察一段时间，或短期使用含糖皮质激素的局部外用药物；中重度的需在局部治疗的同时配合口服药物（如抗组胺药物，抗惊厥药物等），必要时减少EGFRIs的单次用量或停药。

3.2 中医药治疗

目前，中医药在EGFRIs相关皮肤瘙痒的治疗中也有一定的疗效，国内学者做了诸多临床研究。经过多中心、随机、对照临床观察显示，纯中药外用制剂 “止痒平肤液（ZY-06）” 治疗皮肤瘙痒的疗效明显优于标准治疗（57.9%：28.6%；P＜0.01），疗效和安全性可靠[21]。林丽珠[22]认为，EGFRIs相关皮肤毒性的根本病机是阴虚血燥在内而毒邪结聚在外，以荆防四物汤加减配合皮肤外洗，疗效显著。徐海燕等[23]应用消风散联合复方黄水治疗EGFRIs相关皮肤毒性反应 40例，总有效率试验组 100%（P＜0.05）。邓博等[24]中药干预EGFRIs相关皮疹的Meta分析研究发现，中药干预可明显缓解EGFRIs相关皮肤毒性反应分级，明显缓解中医症状，改善患者生活质量，且不影响EGFRIs抗肿瘤疗效。说明运用中药治疗EGFRIs相关皮肤毒性具有很高的研究价值。在中医基础理论的指导下，众医家结合临床经验总结了EGFRIs相关皮肤不良反应的辨证论治体系，通过大量的临床应用显示了中医内治、外治及内外结合治疗在疗效上的独特优势。但是中药治疗皮疹或止痒的作用机制尚不明确，有待进一步探索。

3.3 NK-1受体拮抗剂（阿瑞匹坦）

阿瑞匹坦 （Aprepitant）是可以口服的高选择性NK-1受体拮抗剂，2003年由默克公司研发上市，美国FDA首先批准其治疗化疗相关恶性呕吐的适应症，其常规用法为口服125mg、80mg、80mg共3d。Duval和Dubertret在2009年首次报道了[26]应用阿瑞匹坦治疗皮肤 T细胞淋巴瘤皮肤瘙痒的3例有效病例。后续一系列的研究报告证明了阿瑞匹坦治疗急性或慢性瘙痒性疾病中均有肯定疗效。随着靶向药物的广泛应用，EGFRIs相关皮肤瘙痒成为日益突出的临床问题。2010年Vincenzi等[27]开始尝试用阿瑞匹坦治疗2例EGFRIs（厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌）引起的瘙痒，2例患者均为顽固性皮疹，经阿瑞匹坦125mg d1、80mg d2~d3、继续125mg交替80mg治疗2个月后瘙痒基本治愈。2013年Tonini等[28]进行的一项单中心、前瞻性研究的探索性研究评估了阿瑞匹坦治疗EGFRIs引起难治性皮肤瘙痒的效果，研究共入组45例患者，其中肺癌患者24例、结直肠癌13例、其他肿瘤8例，分别16例接受厄洛替尼、23例接受西妥昔单抗、1例接受拉帕替尼、3例接受舒尼替尼、1例接受伊马替尼、1例接受易瑞沙治疗。基线瘙痒 VAS评分平均 8分，经过阿瑞匹坦（125mg d1，80mg d3、5）1周的治疗后，91%的患者有效，VAS降至1分；13%的患者瘙痒不再出现，瘙痒再次复发时间约90d。研究中未出现阿瑞匹坦相关的副反应，进一步证实了阿瑞匹坦的有效性和安全性。在临床疗效肯定的基础上，Gerber等[29]解释了阿瑞匹坦治疗厄洛替尼所致皮肤瘙痒的机理，厄洛替尼诱导干细胞因子分泌，随后导致肥大细胞聚集、活化后释放介质引起瘙痒，SP通过与NK-1受体结合是活化肥大细胞的主要介质，阿瑞匹坦阻断NK-1受体介导的肥大细胞脱粒，从而发挥抗瘙痒作用。为阿瑞匹坦的疗效提供了依据。

4 总结与展望

近十年来，分子靶向治疗的飞速发展及进步使得恶性肿瘤患者的生存期得以明显延长，改善晚期肿瘤患者的生活质量值得引起重视。表皮生长因子受体抑制剂应用日益广泛，其皮肤毒性的发生机理是皮肤的EGFR被抑制，导致角质细胞生长受抑、甚至凋亡，从而诱发的皮肤炎症反应。该不良反应往往导致药物减量或停药，对皮肤毒性的管理也越来越受到国内外学者重视。EGFRIs致皮肤瘙痒的机制有多种解释，SP/NK-1受体是可能作用通路，对其具体的发生机制仍有待进一步在分子水平和细胞水平上确证。NK-1受体拮抗剂在临床中的应用显示了极佳的止痒疗效及安全性，为临床上皮肤瘙痒患者提供了新的治疗方向，但多为小样本量的单中心研究，在临床中广泛推广应用仍需进一步深入的研究。国内学者应用中医药防治化疗及靶向治疗不良反应尤其是在EGFRIs相关皮疹方面已有了大量研究，进一步明确皮肤毒性发生的机制，有助于探索新的EGFRIs相关止痒药物。

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R730.5；R734.1

A

1001-0025（2017）01-0044-03

10.3969/j.issn.1001-0025.2017.01.012

首都临床特色应用研究专项（Z151100004015168）

1* 本文通讯作者。

刘 青（1986-），女，住院医师，医学博士。

2016-11-19

2016-12-28