功能磁共振成像在精神分裂症患者中的研究进展

杜 雷，朱义江，宋天彬，马国林⋆

（1.中日友好医院 放射诊断科，北京 100029；2.首都医科大学宣武医院 核医学科，北京 100053）

功能磁共振成像在精神分裂症患者中的研究进展

杜 雷1，朱义江1，宋天彬2，马国林1⋆

（1.中日友好医院 放射诊断科，北京 100029；2.首都医科大学宣武医院 核医学科，北京 100053）

精神分裂症（schizophrenia，SCH）是一种严重的、病因未明的精神类疾病，以思维、情感、知觉和行为障碍为主要临床特征，全球患病率约为 1%。随着神经影像技术的发展，SCH患者脑结构及脑功能方面的异常被逐渐报道。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）通过检测血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）信号的变化来间接反映脑的功能状态，是广泛应用于神经系统疾病的功能成像技术。fMRI可通过检测各脑区的激活状况及其之间的连接情况，来阐明SCH患者认知、情感、行为、药理学、基因学等方面潜在的神经机制。目前，fMRI在精神分裂症中是一大研究热点。本文将对近几年fMRI在精神分裂症患者中关于认知、抗精神病药和基因组学几方面的研究进展进行综述。等级聚类分析（hierarchical clustering analysis，HCA）、时间聚类分析（temporal clustering analysis，TCA）、独立成分分析（independent component analysis，ICA）、局域一致性（regional homogeneity，ReHo）、动态因果模型（dynamic causal model，DCM）、基于Granger因果检验等。其中，种子体素分析最为常用，该方法是选择一个或几个体素作为种子区，若某些脑区与种子区表现出明显的时域一致性，则认为种子区与这些脑区共同组成了一个事件相关的网络。

1 fMRI的成像方法及分析方法

BOLD信号的产生条件是脑血流中脱氧血红蛋白和含氧血红蛋白比例的变化。局部脑区被激活时脑血流量增加，反磁性氧合血红蛋白的增加和顺磁性脱氧血红蛋白的减少引起BOLD信号的增加[1]。BOLD信号的检查通常在静息状态下或者任务状态下进行，任务态fMRI采用的心理学任务范式主要包括工作记忆、视觉学习、奖赏任务、情绪诱导、手指敲击及言语流畅性等类型。

静息态的概念最早是由Biswal[2[2]研究发现双侧大脑运动皮层的BOLD信号在静息状态下具有高度的时间相关性，许多研究发现静息态下大脑自发产生的BOLD信号存在一定的意义，并由此展开了一系列的静息态fMRI研究，使得研究方向逐渐从任务态fMRI转向静息态fMRI。

fMRI的分析方法[3]主要包括种子体素分析、低频振荡振幅算法 （amplitude of low frequency fluctuations，ALFF）、

2 fMRI在SCH中的研究

fMRI研究在SCH中得到迅速发展，在注意力，工作记忆、执行功能、运动任务及情感处理等方面的异常活动已被报道。目前，fMRI在SCH中的研究主要集中在认知障碍、抗精神病药及基因组学等方面，本文主要从这几方面进行回顾。

2.1 认知障碍的fMRI研究

研究表明，85%以上的SCH患者存在持久的认知障碍，尤其是在注意、记忆和执行功能三方面。随着功能影像学的快速发展，fMRI已广泛应用于SCH认知功能的研究，并取得了初步成果。目前国外SCH的fMRI研究较多，国内起步较晚，但多数研究均可发现前额背外侧皮质、扣带回皮质等脑区激活减少与认知功能障碍密切相关。

2.1.1 注意障碍fMRI研究

注意障碍主要包括注意分散、注意专注及转移困难、选择性注意障碍、觉醒度降低等方面。现普遍认为，注意是学习、推理和判断等高级认知功能的基础。Weiss等[4]对SCH患者进行修订的斯特鲁普任务测试，发现患者前额背外侧皮质、顶区、前扣带回激活降低，而颞区和后扣带回激活增加。 而 Schimer等[5]研究发现在进行听觉注意任务时，患者的前额背外侧皮质、海马、海马旁回、前扣带回皮质、颞上回出现过度激活。可见，前扣带回皮质、前额背外侧皮质在注意过程中发挥着重要的作用，且其注意任务不同，激活的脑区不同。

2.1.2 记忆障碍fMRI研究

记忆系统主要包括工作记忆、瞬时记忆、短时记忆和长时记忆等。记忆障碍的fMRI研究较多，且主要集中在工作记忆方面，N-back测验为最常用到的方法。既往大量基于工作记忆的fMRI研究显示，SCH患者前额皮质激活增加。目前，更多的学者将研究转向了前额叶皮层的内部连接。最近一项关于工作记忆的fMRI荟萃分析[6]显示，SCH患者大多数表现为右侧额中回和右侧额下回激活减低，而右侧额极、左侧顶下小叶及双侧丘脑的激活增加，研究结果表明在皮质-皮质下工作记忆网络中脑区激活增加会使患SCH的风险增加，但在前额叶皮质中部表现却并不显著。Gazzaley等[7]对患者的一级亲属在执行工作记忆任务时进行研究，发现前额叶与其他脑区的连接存在异常。Meda等[8]对高危人群进行 Sternberg工作记忆测试，发现与健康对照者相比，高危人群的fMRI显示脑激活减少，其中前额腹外侧皮质（VLPFC）、前额背外侧皮质、后顶叶皮质尤为显著。不过，记忆机制十分复杂，仍需进一步研究。

2.1.3 执行功能障碍fMRI研究

Smith与 Jonides[9]认为执行功能的过程主要包括：注意与抑制、任务管理、计划、监控、编码。其中抑制与任务管理被视为执行控制的最基本成分。 SCH患者执行功能障碍主要表现为难以形成、制订、完善和执行计划，难以处理或解决问题，定势转换困难，错误纠正能力降低，难以执行目标性任务等。Kuperberg等[10]研究发现在SCH患者读句子时，中介活化、意象表述和语言检索的网络被正常的调节，而患者在阅读与上下文不相关的句子时，VLPFC、内侧额叶和顶叶皮层的激活较低；在读具体的句子时，VLPFC激活较小。可见虽然患者的脑区可以被正常的调节，但其激活度不高。Marjoram等[11]发现，SCH患者的信息整合能力与前额叶皮层、颞叶、楔前叶有关。但也存在不一致的观点，Kuperberg等[12]研究表明联想散漫的SZ患者在执行词语决定任务时颞下回皮质、前额叶下部激活增加。

2.2 抗精神病药的fMRI研究

2.2.1 抗精神病药影响BOLD信号的机制

许多研究显示抗精神病药可引起SCH患者BOLD信号的改变[13]，但抗精神病药改善SCH患者脑功能的机制并未十分明确，目前，接受程度较高的病理生理假说仍然是多巴胺环路功能失调假说，治疗SCH的药主要通过作用于多巴胺D2受体起作用[1]。不同抗精神病药的分子结构及药理学机制不同，对多巴胺受体亚型以及5-羟色胺受体、肾上腺素受体、胆碱受体的亲和力不同，且多巴胺受体广泛存在于神经元细胞、神经胶质细胞和脑血管中，共同导致抗精神病药通过多种机制影响脑血流进而影响BOLD信号。

2.2.2 静息态fMRI研究

静息态fMRI的分析指标主要包括低频振幅、局部一致性及功能连接等。一项横断面研究提示，SCH患者BOLD信号异常主要涉及到突显网络、默认网络（default mode network，DMN）、中央执行网络和额颞功能连接等[14]。Kraguljac等[14]对34例未用药的SCH患者服用利培酮治疗前后分别进行fMRI研究，发现相对于执行控制网络及突显网络，背侧注意网络的功能连接减低。Sarpal等[15]对24例首发SCH患者服用非典型抗精神病药 （利培酮及阿立哌唑）治疗前后分别行静息态fMRI扫描，研究纹状体的功能连接状况，发现SCH患者纹状体种子区与前扣带回、背外侧前额叶及边缘系统（海马及前岛叶）的功能连接增加，并提出纹状体与前额叶和边缘系统的连接增加可能是抗精神病药治疗症状好转的生物学标记。

2.2.3 任务态fMRI研究

抗精神病药引起脑部BOLD信号改变的研究主要采用任务态fMRI的方式，在不同任务状态下，抗精神病药对SCH患者BOLD信号产生的影响不同。实施的任务主要包括：工作记忆任务，奖赏任务，情绪诱导任务及手指敲击任务等。Sambataro等[16]通过检测DMN的功能连接情况对奥氮平在SCH患者中的治疗作用进行研究，发现患者后扣带回的DMN连接降低，而楔前叶、顶下小叶的DMN连接增加，经奥氮平治疗后DMN与腹内侧前额叶皮层的连接增强。Kumari等[17]研究发现，使用非典型抗精神病药利培酮或奥氮平与典型的药物相比，额上回、额中回、纹状体、前扣带回的激活增加，这提示非典型抗精神病药的治疗效果优于典型的药物。

2.3 基因组学的fMRI研究

SCH是一种多基因遗传性疾病，具有高度异质性，SCH的发生与基因、环境以及二者之间的交互作用均有关系。影像学与基因组学相结合可用于探索SCH相关基因对脑功能的影响，进而了解该基因对SCH患者某些行为的影响。Angus等[18]对SCH患者一级家属的fMRI研究进行了系统性的回顾，虽然这些研究不同，但均一致性的发现患者家属组腹侧前额叶、右顶叶激活增加。该研究支持了基因与SCH的发生有关。

2.3.1 候选基因的选择

既往研究显示SCH候选基因众多，主要包括：包括儿茶酚氧位甲基转移酶基因（COMT），D-氨基酸氧化酶激动子基因 DAOA（G72），代谢型谷氨酸受体3基因（GRM3），神经调节蛋白1（NRG1），G蛋白信号调节基因 （RGS4）和精神分裂症 1断裂基因（DISC-1）[19，20]。其中 DAOA基因、COMT基因是国外影像基因组学的研究热点。

2.3.2 DAOA基因

DAOA基因最早是在2002年由Chumakov等[21]在染色体13q34区域分离得到，Soler等[22，23]的研究表明 DAOA基因与 SCH相关。Jansen等[24]研究发现，在言语工作记忆任务中，携带DAOA基因M23及M24高危等位基因的健康被试比不携带者在任务中表现的更加良好，脑区活动的变化主要集中在海马旁回。Jeremy等[25]对基因M23、M24研究表明，DAOA的基因变异会影响海马及前额叶皮质的功能。虽然以上研究结果均显示DAOA基因会影响脑功能，但脑功能是否与 SCH相关，尚需进一步研究来证实。

2.3.3 COMT基因

人类COMT基因定位于染色体22q11.2，目前多数研究发现COMT基因的Val158Met多态性与SCH相关，如张跃兵等[26]研究发现SCH患者的Val158Met多态性与认知功能有关，但最近 Grace等[27]对 COMT基因的Val158Met多态性进行了系统性回顾，得出COMT基因可能不是任何一种精神疾病的候选基因，不过Val158Met多态性会对人类的行为有多种影响。Dreher等[28]通过fMRI对COMT Val158Met基因型进行研究，结果显示Met/Met基因型相比于其他基因型表现为高活性 。Pomarol-Clotet等[29]进行了任务态 MRI的研究，发现Val158Met基因多态性对SCH患者前额叶皮层的默认网络产生影响。总之，这些研究表明COMT基因与SCH的发生具有一定相关性。

2.3.4 其他基因

经过遗传学证实的SCH候选基因不多，而进行了影像基因组学fMRI研究的基因更少，除了 DAOA基因和COMT基因，仅有少量关于多巴胺、5-羟色胺与谷氨酸受体基因的研究。Song等[30]对 EGR3基因转染大鼠进行研究，发现其前额叶、海马的激活比对照组大鼠明显增高，此结果具有一定的提示作用。Buckholtz等[31]研究显示在SCH患者中RGS4会影响额顶叶、额颞叶的BLOD信号，同时会引起灰白质体积的减少。然而，大量的候选基因仍然缺乏足够的研究 。

3 总结与展望

fMRI技术在SCH中的研究已经取得了巨大进展，目前研究主要集中在认知障碍、抗精神病药及基因组学等方面。它为SCH的诊断提供了一种非侵入性方法，具有高解剖分辨率、可接受的时间分辨率及可靠的定量分析等特点，使得fMRI已成为检查神经系统疾病最为常用的影像学技术之一。但值得注意的是，影像基因组学这一方法虽然敏感，但容易受到多种因素的干扰，致使研究结果不一致甚至相反，故设计实验时应更加严谨、科学。大量研究都证实SCH患者的前额背外侧皮质、扣带回皮质等脑区激活与认知功能有关，而fMRI关于激活方向性异常的一致性结论较少，因此该领域还有很大的发展空间。相信fMRI技术今后在SCH中会取得更大的突破。

[1] 曾波涛，王继军.抗精神病药对功能磁共振成像血氧水平依赖信号的影响[J].中华精神科杂志，2015，5：307-310.

[2] Biswal B，Zerrin Yetkin F，Haughton VM，et al.Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI[J].Magnetic Resonance in Medicine，1995，34（4）：537-541.

[3] 王颖婵，刘登堂，肖泽萍.精神分裂症的静息态功能磁共振成像研究进展[J].中华精神科杂志，2014，47（1）：49-52.

[4] Weiss EM，Siedentopf C，Golaszewski S，et al.Brain activation patterns during a selective attention test-a functional MRI study in healthy volunteers and unmedicated patients during an acute episode of schizophrenia[J].Psychiatry Research Neuroimaging，2007，154（1）：31-40.

[5] Schirmer TN，Dorflinger JM，Marlow-O'Connor M，et al.FMRI indices of auditory attention in schizophrenia[J].Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry，2009，33（1）：25-32.

[6] Zhang R，Picchioni M，Allen P，et al.Working memory in unaffected relatives of patients with schizophrenia：A metaanalysis of functional magnetic resonance imaging studies[J]. Schizophrenia Bulletin，2016，221.

[7] Gazzaley A，Rissman J，D’esposito M.Functional connectivity during working memory maintenance[J].Cognitive Affective，& Behavioral Neuroscience，2004，4（4）：580-599.

[8] Meda SA，Bhattarai M，Morris NA，et al.An fMRI study of working memory in first-degree unaffected relatives of schizophrenia patients[J].Schizophrenia Research，2008，104（1）：85-95.

[9] Smith EE，Jonides J.Storage and executive processes in the frontal lobes[J].Science，1999，283（5408）：1657-1661.

[10]Kuperberg GR，West WC，Lakshmanan BM，et al.Functional magnetic resonance imaging reveals neuroanatomical dissociations during semantic integration in schizophrenia[J].Biological Psychiatry，2008，64（5）：407-418.

[11] Marjoram D，Job DE，Whalley HC，et al.A visual joke fMRI investigation into Theory of Mind and enhanced risk of schizophrenia[J].Neuroimage，2006，31（4）：1850-1858.

[12] Kuperberg GR，Deckersbach T，Holt DJ，et al.Increased temporal and prefrontal activity in response to semantic associations in schizophrenia[J].Archives of General Psychiatry，2007，64（2）：138-151.

[13] Bortolon C，Capdevielle D，Raffard S.Face recognition in schizophrenia disorder：A comprehensive review of behavioral，neuroimaging and neurophysiological studies[J].Neuroscience&Biobehavioral Reviews，2015，53：79-107.

[14] Speechley WJ，Woodward TS，Ngan ET.Failure of conflict to modulate central executive network activity associated with delusions in schizophrenia[J].Frontiers in Psychiatry，2013，4：113.

[15] Sarpal DK，Robinson DG，Lencz T，et al.Antipsychotic treatment and functional connectivity of the striatum in firstepisode schizophrenia[J].JAMA Psychiatry，2015，72（1）：5-13.

[16] Sambataro F，Blasi G，Fazio L，et al.Treatment with olanzapine is associated with modulation of the default mode network in patients with Schizophrenia[J].Neuropsychopharmacology，2010，35（4）：904-912.

[17] Kumari V，Ettinger U，Lee SE，et al.Common and distinct neural effects of risperidone and olanzapine during procedural learning in schizophrenia：a randomised longitudinal fMRI study[J].Psychopharmacology，2015，232（17）：3135-3147.

[18] MacDonald AW，Thermenos HW，Barch DM，et al.Imaging genetic liability to schizophrenia：systematic review of FMRI studies of patients’ nonpsychotic relatives[J]. Schizophrenia Bulletin，2009，35（6）：1142-1162.

[19] 张亮堂，李平，崔光成.精神分裂症影像基因组学研究进展[J].神经疾病与精神卫生，2016，16（3）：351-353.

[20] Ross CA，Margolis RL，Reading SAJ，et al.Neurobiology of schizophrenia[J].Neuron，2006，52（1）：139-153.

[21] Chumakov I，Blumenfeld M，Guerassimenko O，et al.Geneticand physiological data implicating the new human gene G72 and the gene for D-amino acid oxidase in schizophrenia[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2002，99（21）：13675-13680.

[22] Soler J，Miret S，Lázaro L，et al.Influence of DAOA and RGS4 genes on the risk for psychotic disorders and their associated executive dysfunctions：A family-based study[J]. European Psychiatry，2016，32：42-47.

[23] Chen J，Xu Y，Zhang J，et al.A combined study of genetic association and brain imagingon theDAOA gene in schizophrenia[J].American Journal of Medical Genetics Part B：Neuropsychiatric Genetics，2013，162（2）：191-200.

[24] Jansen A，Krach S，Krug A，etal.A putative high risk diplotype of the G72 gene is in healthy individuals associated with better performance in working memory functions and altered brain activity in the medial temporal lobe[J].Neuroimage，2009，45（3）：1002-1008.

[25] Hall J，Whalley HC，Moorhead TWJ，et al.Genetic variation in the DAOA （G72）gene modulates hippocampal function in subjects at high risk of schizophrenia[J].Biological Psychiatry，2008，64（5）：428-433.

[26] 张跃兵，杜召云，苏中华，等.精神分裂症患者认知功能与儿茶酚胺氧位甲基转移酶基因 rs4680多态性的关联分析[J].中华脑科疾病与康复杂志 （电子版），2012，2（3）：20-23.

[27] Grace AA.Dysregulation of the dopamine system in the pathophysiology of schizophrenia and depression[J].Nature Reviews Neuroscience，2016，17（8）：524-532.

[28] Dreher JC，Kohn P，Kolachana B，et al.Variation in dopamine genes influences responsivity of the human reward system [J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2009，106（2）：617-622.

[29] Pomarol-Clotet E，Fatjó-Vilas M，McKenna PJ，et al.COMT Val158Met polymorphism in relation to activation and deactivation in the prefrontal cortex：a study in patients with schizophrenia and healthy subjects[J].Neuroimage，2010，53（3）：899-907.

[30] Song T，Nie B，Ma E，et al.Functional magnetic resonance imaging reveals abnormal brain connectivity in EGR3 gene transfected rat model of schizophrenia[J].Biochemical and Biophysical Research Communications，2015，460（3）：678-683.

[31] Buckholtz JW，Meyer-Lindenberg A，Honea RA，et al.Allelic variation in RGS4 impacts functional and structural connectivity in the human brain[J].The Journal of Neuroscience，2007，27（7）：1584-1593.

R445.2

A

1001-0025（2017）01-0036-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2017.01.010

国家自然科学基金面上项目（编号：81571641）

1* 本文通讯作者。

杜 雷（1992-），女，硕士研究生。

2016-10-24

2016-12-04