自制灵芝药酒导致获得性血友病A 1例

朱晓琼 叶杏浓 黄健

自制灵芝药酒导致获得性血友病A 1例

朱晓琼 叶杏浓 黄健

患者男，74岁；浙江义乌人。因“反复双下肢、腹部、腰臀部皮肤大片瘀斑4月余，再发10d”于2015年5月收治本院。患者4月前因双下肢、腹部、腰臀部皮肤大片瘀斑就诊于当地医院，多次查血小板正常，凝血功能：APTT＞100s，PT、TT、纤维蛋白原正常。凝血因子Ⅷ活性1.4%，凝血因子Ⅸ活性54.6%，凝血因子Ⅻ活性34.6%，凝血因子Ⅷ抑制物滴度为8 Bethesda U，血沉：30mm/h，乳酸脱氢酶：354U/L，生化、免疫相关检查（类风湿因子、抗核抗体系列、系统性血管炎相关抗体）、免疫球蛋白、补体、肿瘤标志物、甲状腺功能、乙肝三系等未见明显异常。心电图、腹部超声、心脏彩超检查均未见明显异常。全身PET/CT检查提示未见明显出血、感染、肿瘤依据。患者既往无反复出血及家族出血病史，嗜酒，饮酒40年余，每天饮白酒200ml。诊断为获得性血友病A，予以地塞米松静脉滴注（具体剂量不详），及人凝血酶原复合物（3 200IU，1次/12h）静脉滴注，输注同型血浆，补充叶酸片、甲钴胺片等对症支持治疗2周，患者大片瘀斑吸收明显，复查: APTT 60.7s；改甲泼尼龙片16mg/d口服出院，激素减量过程中（甲泼尼龙片8mg/d）再次出现双下肢大片瘀斑，伴双下肢肢体肿胀，尤以左下肢明显，活动受限而入本院。入院查体：神志清，精神软，贫血貌，双下肢、双侧臀部、右腰部皮肤可见大片瘀斑，浅表淋巴结未及明显肿大，胸骨中下段无压痛，双肺听诊呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未及明显异常杂音，腹平软，压痛、反跳痛未性啰及，肝脾肋下未及，双下肢轻度水肿。辅助检查：Hb 91g/L、WBC及PLT正常。凝血功能：APTT 105.1s，PT、TT正常。追问病史，患者起病前及在激素减量过程中，均饮过自制的灵芝药酒（150ml/d，3～4d）。再次予以地塞米松（10mg×3d，5mg×10d，3mg× 7d）静脉滴注，及人凝血酶原复合物（3 200 U 1次/12h×3d，1 600U 1次/d×1d）静脉滴注，输注新鲜冰冻血浆（共2次，400ml/次）治疗3周，患者大片瘀斑吸收明显，双膝关节持续性疼痛缓解，APTT 38.7s。嘱患者避免饮用自制灵芝药酒，并改口服泼尼松片10mg/d，门诊随访逐渐减量激素。至今已停用激素半年余，患者未再出现出血症状，多次复查凝血功能均正常。经康复治疗，双下肢活动受限明显改善。讨论 获得性血友病A是以循环血中出现抗凝血因子Ⅷ（FⅧ）的自身抗体为特征的一种自身免疫性疾病[1]，一种少见但常危及生命的出血性疾病，其发病率约为每年1.5/百万[2]，男女均可发病，多见于68～80岁的老年患者及育龄期女性患者[3]，儿童罕见。凝血因子Ⅷ自身抗体的产生是获得性血友病A的特点，但其产生的病因尚未明确，约40%～60%患者合并有基础疾病，常见为恶性肿瘤、自身免疫性疾病、感染、药物（尤其是青霉素类）、妊娠等[4-5]。中草药的血液不良反应多表现为溶血性贫血、血细胞减少、骨髓的造血障碍等，而引起凝血因子异常的病例鲜见报道[6]。故将1例在本科因服用自制灵芝药酒导致获得性血友病A病例进行报道，对无明显基础疾病或诱因的获得性血友病A寻找病因有提示意义。

临床上对于自发出血或手术、外伤、侵入性操作时的异常出血，既往无出血史或阳性家族史，表现为单纯APTT延长，需考虑获得性血友病A的可能，进一步检测相关凝血因子活性，以及进行相关因子抑制物检测明确诊断[7]。该病临床表现以皮肤及软组织出血多见，发生致命性出血的概率在9%～13%，因而早期诊断、有效治疗至关重要。但国内文献报道，自出现出血症状至明确诊断时间往往较长，1个月以上确诊者高达70%[8-9]，而欧洲获得性血友病A登记管理组织的研究结果显示63.3%的患者于起病后7d内确诊，＞1个月确诊者仅11.5%[10]。这与我国临床医生对该病认识不足，且大多数基层医院无法完善凝血Ⅷ因子及抑制物检测有关。

获得性血友病A的治疗包括止血治疗、清除抑制物以及控制原发病。对于有合并基础疾病的患者，需积极治疗原发病，而对诊断明确而无明显病因的获得性血友病A患者，均需仔细筛查病因。该例患者在首次发病时未发现明确病因，再次接触自制药酒导致病情反复。

获得性血友病A病情凶险，治疗关键在于有效止血，同时需考虑止血治疗潜在的不良反应，尤其是伴发合并症的老年患者，应仔细权衡止血治疗的利弊，采取个体化治疗措施。由于患者体内有凝血因子Ⅷ抑制物存在，通过输注凝血因子Ⅷ浓缩制剂很难提高血浆凝血因子Ⅷ水平，因此一线止血药物推荐激活凝血旁路途径的药物治疗，包括人基因重组活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）和活化人凝血酶原复合物（aPCC）[10]。rFⅦa推荐剂量为90μg/kg，每2～3h静脉注射1次，直至出血控制；aPCC推荐剂量为50～100U/kg，每8～12h静脉注射1次，最大剂量200U/（kg·d）。我国目前尚无aPCC产品供应，而rFⅦa对大多数中国患者来说，获取不易且经济负担较重，因此，对于高滴度抑制物的患者来说，可选用人凝血酶原复合物，推荐剂量为75～125U/kg，1次/d，亦有文献报道低剂量[30～50U/（kg·d）]也可以达到较好的止血效果且未发生血栓等不良事件[5]。而对于抑制物滴度≤5BU的患者，亦可以使用血源性或基因重组的FⅧ制剂及1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）治疗。在谢玮等[9]就获得性血友病A 25例临床分析中，仅1例严重出血患者采用rFⅦa止血治疗，而大多数患者采取输注国产凝血酶原复合物，新鲜冰冻血浆、冷沉淀等治疗。

在止血治疗同时，应立即予抑制物清除治疗，一线推荐为单用糖皮质激素或联合环磷酰胺（CTX）治疗[7]。国外文献报道[12-13]，单用激素[泼尼松1.0mg/（kg·d）]的有效率为48%，而联合免疫抑制剂CTX [1.5～2.0mg/（kg·d）]，总有效率可提高至60%～70%。而国内报道治疗结果显示单用激素与联用CTX疗效相当[8]，但仍需积累更多临床病例比较。对于产后发生获得性血友病A，单独使用激素应该是一个比较好的选择[14]。上述无效者可使用其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤、长春新碱、麦考酚酯和环孢素等。国内有使用新型免疫抑制剂-雷帕霉素，成功治愈1例难治性获得性血友病A患者的个案报道[15]。治疗4～6周无反应者，应考虑换用利妥昔单抗单用或联合糖皮质激素治疗[9，12]，使用剂量为375mg/m2（体表面积），1次/周，共4次[13]。Sperr等[16]回顾性总结了美罗华治疗43例获得性血友病A，完全缓解（CR）率达到78.6%；4例患者在一线治疗失败后接受美罗华治疗，2个月内达CR率为100%[5]。但目前多为个案或小样本研究报道，而且多数患者同时使用免疫抑制剂，因此，还需更多的研究，特别是前瞻性设计进一步明确利妥昔单抗在获得性血友病A中的有效性及安全性，故建议将利妥昔单抗作为获得性血友病A尤其是复发难治的获得性血友病A的二线方案。

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（本文由浙江省医师协会血液科医师分会推荐）

2017-02-15）

（本文编辑：严玮雯）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39. 9.2017-812

浙江省科技厅公益项目（2016C33160）；义乌市公益性科技计划项目（2016-S-05）

322000 义乌，浙江大学医学院附属第四医院血液内科

黄健，E-mail：househuangjian@163.com