细胞自噬与心肌肥厚

宋洁，李乐



细胞自噬与心肌肥厚

宋洁，李乐

310014 杭州，浙江工业大学药学院

自噬是真核细胞内特有的一种进化上高度保守的代谢过程，通过降解功能异常或错误折叠的蛋白质以及受损或老化的细胞器来维持细胞能量的提供、物质的循环以及细胞的自我更新。研究发现自噬与多种心血管疾病关系密切，而在心肌肥厚中也发现有自噬的发生。Nakai 等[1]观察到小鼠敲除5 基因后抑制自噬，导致心肌肥厚，并且有多项研究表明，自噬减弱可促进心脏肥厚反应，但两者关系的具体机制尚未阐明。本文对近期关于自噬与心肌肥厚的关系研究作一综述。

1 细胞自噬的基本过程

目前自噬可以分为巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy），其中巨自噬研究最为成熟。巨自噬是底物蛋白被一种双层膜结构包裹形成自噬小泡，自噬小泡的外膜与溶酶体膜或者液泡膜融合，释放包裹底物蛋白的泡状结构到溶酶体或液泡中，并最终在一系列水解酶的作用下将其降解的过程，用以维持内环境能量的平衡以及高分子的合成。在微自噬中，底物蛋白通过溶酶体膜或者液泡内膜的内陷进行包裹并降解。分子伴侣介导的自噬特点是选择性地降解细胞内蛋白质的氨基酸序列 KFERQ。分子伴侣鉴别出该序列后溶酶体相关性膜蛋白（lysosome-associated membrane protein，LAMP）2A促进蛋白将其运输到溶酶体中进行降解。目前微自噬和分子伴侣介导的自噬在心血管疾病中的意义并未具体阐明[2]。

细胞自噬过程中有多种相关蛋白参与，如促凋亡蛋白 B 淋巴细胞瘤 2 家族的成员 Bcl2/腺病毒 E1B 相互作用蛋白 3（BNIP3）、酵母自噬基因 Atg6 的同系物 Beclin-1、腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate activated protein kinase，AMPK）及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、叉头蛋白 O（forkhead box O，FOXO）、溶酶体相关膜蛋白-2（LAMP-2）等[3]。自噬过程中的相关基因目前已克隆出 36 种。当机体出现饥饿、缺血等应激情况时，将启动自噬相关基因。

自噬的基本过程主要分为四步：自噬的诱导、自噬体的形成、自噬溶酶体的形成和内容物的降解。自噬过程受到复杂的上游信号通路的调控，mTOR 是其控制中枢，当细胞受到营养物质、细胞因子、ATP 和应激反应等影响时，会自行调节生长和代谢，间接激活或抑制 mTOR。例如细胞在营养充足的情况下，生长因子能够激活磷脂酰肌醇 3 激酶 I（phosphatidylinositol 3-kinase-I，PI3K-I）蛋白，并通过丝氨酸/苏氨酸激酶（serine/threonine kinases，Akt）信号通路来激活 mTOR。若营养不充足的情况下或存在 mTOR 抑制剂如雷帕霉素等，mTOR 被抑制。mTOR 还可被丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）1/2 通路激活，被 AMPK、p53（一种肿瘤抑制基因，53 kD 的蛋白质）或基因毒性应激抑制，从而间接影响细胞自噬。细胞自噬也可被B 淋巴细胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）等直接抑制或激活。除了化学信号能调控细胞自噬，本身物理过程对自噬也有影响。最近的科学研究提出了活化心肌细胞自噬作为心肌肥厚新型的治疗途径，可研究通过调控自噬的影响因素来预防或治疗心肌肥厚，显示其将来的治疗前景。

2 细胞自噬与心肌肥厚

2.1 自噬与心肌肥厚的关系

随着工业的不断发展，心力衰竭的发病率和死亡率正在不断上升，已成为目前心血管疾病研究的热点，而心肌肥厚是心力衰竭的主要病因之一[4]。

心脏需要通过不断泵血以提供身体氧气和营养，为了维持其消耗的高能量，因此心脏配备多个复杂的生物系统以适应环境的变化。心脏增长（肥厚）、血管生成和代谢可塑性是维持心脏稳态的重要过程，但长期的心肌肥厚最终会导致心力衰竭并增加猝死的发生率。生理性心肌肥厚通常发生在正常孩子的生长或女性怀孕期间，也可由体育锻炼所致。相比之下，病理性肥厚可由长期异常的血流动力学变化、高血压、心肌梗死等心血管疾病引起，且多是不可逆的。病理性肥厚与纤维化、毛细血管稀疏、促炎性细胞因子和细胞功能障碍等因素有关，而这些复杂的反应将导致适应不良的心肌重塑和心力衰竭。

近年来，自噬作为一种新的程序性细胞死亡方式吸引了广大研究者的关注。自噬是细胞应对各种压力而维持细胞稳态的胞内代谢机制，是将胞内受损、变性或衰老的蛋白质以及细胞器运输到溶酶体内进行消化降解的过程。正常水平的自噬可以保护细胞免受环境刺激的影响，但自噬过度或自噬不足却可能导致疾病的发生。心肌细胞自噬对维持心肌功能具有重要作用[5]。

有研究发现，在新生乳鼠心肌细胞中用 siRNA 敲除自噬相关基因7 后自噬减弱，心肌细胞明显肥大，在体实验也得出相似结论，给予新生大鼠 Atg7-RNAi 抑制自噬后，大鼠心脏出现明显的心肌肥厚特征[6]。还有研究推断细胞自噬可以导致细胞萎缩从而抑制细胞增大[7]。晏浩等[8]发现，CCAAT 增强子结合蛋白 β（CCAAT-enhancer-binding protein β，C/EBPβ）或作为重要的自噬调控因子，在心肌肥厚发生过程中也受到抑制。横向主动脉缩窄手术引起的压力超负荷的小鼠模型中，抑制了 microRNA-30a 从而降低自噬的水平并且加速了心肌肥厚的发展[9]。Oyabu 等[10]研究发现，心脏5 缺失的特异性小鼠，在血管紧张素II或压力超负荷诱导的心肌肥厚中，自噬起着重要的作用。大量文献报道，当心脏自噬机制受损时，将导致严重的心肌病。

抑制心肌肥厚主要有阻断蛋白合成信号通路和上调蛋白分解信号通路两种途径，而自噬是上调蛋白分解的有效途径。现已有研究显示，心肌肥厚经常与错误折叠蛋白和受损细胞器的聚集有关，它们都可以通过自噬清除[11]。但是在心肌肥厚中，自噬的适应性与不适应性的界限还是很模糊的，两者具体的关系还需要进一步的研究。

2.2 自噬参与心肌肥厚的相关通路

2.2.1 mTOR 抑制途径 通常认为抑制 mTOR 是激活自噬的经典信号途径。mTOR 是一个非典型的丝氨酸/苏氨酸激酶，它属于磷脂酰肌醇相关激酶家族[12]。mTOR 在代谢器官包括肝脏、骨骼肌和脂肪组织中起重要作用。它能调节能量和蛋白质在细胞和全身水平上的平衡。虽然心脏不是代谢器官，但它需要消耗最高的能量 ATP，并依靠高度复杂的调控机制来优化能量利用和蛋白质的周转，从而确保其在生理和病理条件下功能的正常运作。

研究发现，单独抑制 mTOR 可能不足以改善心肌肥厚，因为它能引发小鼠心脏重量的增加。相反的是，用 mTOR 抑制剂雷帕霉素来治疗，可以通过过表达 Akt 来显著改善心肌肥厚。可见 mTOR 在诱导心肌肥厚中的机制复杂[13]，其中 AMPK/mTOR 途径是一个很重要的自噬相关途径。

AMPK已被证明是自噬的一个重要正调控因子。Li等[14]研究发现，AMPK 能够通过哺乳动物雷帕霉素复合物 1（mTOR complex 1，mTORC 1）信号通路来刺激自噬从而抑制心肌肥厚。

mTOR 包括两个功能不同的复合物，分别为哺乳动物中的 mTORC1 和mTORC2，mTORC1包括mTOR 调节相关蛋白（regulated associated protein of mTOR，Raptor）、雷帕霉素靶蛋白复合物亚基 LST8（target of rapamycin complex subunit LST8，mLST8）和富脯氨酸 Akt底物 40 kD（proline-rich Akt substrate of 40 kD，PRAS40），mTORC2 包括雷帕霉素不敏感的 mTOR 伴侣蛋白（regulated-insensitive companion of mTOR，Rictor）、mLST8、富脯氨酸蛋白 5（proline-rich protein 5，PRR5）和巨噬细胞炎性蛋白（macrophage inflammatory protein 1，SIN1，又称MIP1）。由细胞应激诱导的自噬具有mTORC1 依赖性。此外，mTOR 抑制剂雷帕霉素能够强效活化自噬，甲状腺激素能够抑制自噬引起肥厚。

AMPK 通过磷酸化并激活 mTORC1 的负性调控因子结节性硬化蛋白 2（tuberous sclerosis complex 2，TSC2）来抑制 mTORC1。此外，AMPK 能够通过抑制 mTORC1 来促进自噬并保护由酒精暴露诱导的心肌功能障碍。在肥厚的心脏中，由于心肌细胞收缩力的提高导致能源供应不足。Li 等[14]研究表明，在肥厚的心肌中 mTORC1 被激活，同时降低细胞自噬。AMPK 的活化促使 mTORC1 的下游靶标真核起始因子 4E 结合蛋白 1（eukaryotic initiation factor 4E binding protein 1，4EBP1）和 p70 核糖体蛋白 S6激酶（p70 ribosomal protein S6 kinase，p70S6K）失活，说明AMPK/mTORC1 通路诱导的自噬可能在心肌肥厚中起着重要的作用。并且研究显示在小鼠遭受压力超负荷后进行 5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷（5-aminoimidazole-4-carboxamide 1-β-D-ribofuranoside，AICAR）治疗，mTORC2 的下游信号分子 Akt（Ser308 和 Ser473）的磷酸化并没有发生变化，说明 mTORC2 在 AMPK 诱导的自噬中并没有起到作用。

Xie 等[15]发现褪黑素能够通过 AMPK 通路诱导自噬来缓解由慢性间歇缺氧引起的心肌肥厚。还有研究发现葛根素也可通过 AMPK/mTOR 介导的通路来恢复细胞自噬从而保护心肌细胞肥大和细胞凋亡[16]。

在压力超负荷引起的心肌肥厚中，AMPKα1和 AMPKα2的含量升高，AMPK 的激活能促进能量的产生，而又有报道称，AMPKα2的缺乏能促进心肌肥厚，因此，AMPK 与心肌肥厚的具体关系还有待进一步研究。

除了 AMPK/mTOR 途径激活自噬来降低心肌肥厚外，还有许多其他的信号通路通过抑制 mTOR 来参与自噬的调节，例如 PI3K-I/Akt（磷脂酸肌醇-3 激酶通路）以及 MAPK/ERK1/2（有丝分裂原激活蛋白激酶通路）等。

早前Jia 等[17]对异丙肾上腺素诱导产生心肌损伤的大鼠进行皮下注射apelin-36，5 d 后发现心肌损伤减轻，心肌收缩力增强，心脏功能有所改善。肖凌[18]前期研究发现，apelin-13 能够以浓度依赖性和时间依赖性的方式促 LC3-II/I和 Beclin 1 表达，自噬抑制剂 3-MA 可通过抑制 apelin 来促进大鼠 H9c2 心肌细胞肥大，并经研究得出结论，PI3K-自噬途径介导 apelin-13 能够促大鼠 H9c2 心肌细胞分泌 IL-8。

还有研究发现，发育及 DNA 损伤反应调节基因 1（regulated in DNA damage and development 1，REDD1，也称为 RTP801、DDIT4 和 Dig2）通过提高自噬来降低心肌肥厚。REDD1 是一种应激反应蛋白，可激活上游蛋白 p53，p53 蛋白主要通过活化 AMPK 抑制 mTOR 通路，从而增强自噬[19]。人类 p53 基因是一种抑癌基因，DNA 损伤、缺氧等胞内应激环境均可诱导 p53 基因活化，活化后的 p53 基因能够通过多种途径调节细胞的增殖、分化和凋亡等[20]。近来研究表明，p53 也参与自噬的调节，多与 mTOR 信号转导通路有关[21]，p53 蛋白作为细胞核内一种促自噬的转录因子，以依赖转录的方式参与自噬过程。REDD1 同时又作为 TSC1-TSC2 上游分子参与调节多种信号转导途径，可负性调节 mTOR[22]，因此它被认为是 mTOR 抑制剂。p53 蛋白因其胞内定位不同而功能各异，在细胞核内促进自噬，而在胞质中主要发挥抑制作用[23]。因此，REDD1 在不同的环境中的生物学效应与 mTOR 的促进或抑制紧密相关。已证明 REDD1 能够诱导自噬。Liu 等[19]研究表明，RNAi 减少 REDD1，从而加剧了由去氧肾上腺素（phenylephrine，PE）诱导的心肌肥厚，表现为肥厚性标记例如心钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）的增多，以及细胞表面积的增大。另外，研究发现 ERK1/2 通路参与到 REDD1 影响的细胞肥大中，REDD1 的缺失会恶化由 PE 诱导的心肌肥厚并伴随 ERK1/2 的激活。Molitoris 等[24]研究表明，REDD1 有利于地塞米松治疗后的淋巴细胞自噬的活化。另有报道称REDD1 可在由 mTOR 抑制诱导的自噬中发挥作用[25]。

王维[26]研究发现，自噬参与了 SHR 大鼠心肌肥厚的病变过程，而 Akt/IKBa/NF-κBp65 信号通路的表达提示 NF-κBp65 信号通路通过调解氧化应激参与调节自噬。

小檗碱能够通过抑制 mTOR、p38 和 ERK1/2/MAPK 信号通路来提高细胞自噬，从而改善心肌肥厚小鼠模型中的心室重构[27]。

mTOR 作为自噬过程中的重要调节分子，是研究自噬与心肌肥厚关系的重点，因此目前多数研究都是从 mTOR 着手再延伸至上下通路。且多数研究认为心肌肥厚抑制了自噬，为了减轻心肌肥厚，激活自噬可能是有效的治疗途径之一。AMPK 和 p53 信号转导是 mTOR 的负性调节，能够促进自噬，因此这两者是目前研究自噬与心肌肥厚关系的热点。

2.2.2 直接调控自噬途径 在转录水平上，FOXO 转录因子家族作为自噬的正向调控因子，可以直接参与自噬的调控，激活5、12、微管相关蛋白 1 轻链 3（microtubule-associated protein 1 light 3，1lc3）、-1 等多种自噬的相关转录因子。有研究指出，心脏特异性过表达 FOXO1 能够增强心肌自噬，并改善心肌肥厚。而将3 基因敲除，小鼠的心脏发生肥厚现象。有研究发现，FOXO3 可通过上调自噬水平使心肌肥厚的心脏体积缩小，但不改变细胞肥大的病理学特征[28]，可见 FOXO3 不能真正意义上地减轻心肌肥厚。因此，FOXO 与心肌肥厚的具体关系需进一步研究。

Zhang 等[29]研究自噬相关基因程序性细胞死亡 5（programmed cell death 5，PDCD5）在 β-肾上腺素能刺激的心脏重构中的作用，发现 PDCD5 过表达有助于心脏功能的改善，并且能通过诱导细胞自噬同时抑制细胞凋亡，来抑制由去甲肾上腺素诱导的心脏重构。目前研究发现，PDCD5 是一种自噬调控因子[30-31]，也是一种肿瘤抑制因子和促凋亡因子，因此可进一步研究 PDCD5 与心肌肥厚的具体关系。

自噬一般都是由多种因素互相影响调控，很少由某一因子直接影响，因此寻找直接影响因子会相对困难，但不失为一个研究方向。

2.2.3 自噬-溶酶体途径 成熟的自噬体与溶酶体融合后形成自噬溶酶体是自噬的一个重要步骤。目前认为参与到自噬体和内涵体/溶酶体融合中的蛋白质有溶酶体相关膜蛋白 1（LAMP-1）、小 GTP 酶 Rab7、细胞骨架蛋白等[32]。LAMP-2 也参与到自噬的调节中。有研究发现，溶酶体贮积症是心肌细胞在发育过程中，由于 LAMP-2 的缺乏导致自噬溶酶体途径发生缺陷，自噬过程不能正常进行导致的心肌疾病[33]。有临床报道，患有溶酶体贮积症的病人表现出一种致命的肥厚性心肌病[2]。可见自噬-溶酶体降解途径对于心肌肥厚也有重要的影响。

还有报道称在黏多糖贮积症 IIIB 的小鼠模型中，对心肌细胞的自噬进行干扰，随着时间的推移会发生心力衰竭[9]。黏多糖贮积症是一种由于自噬受损引起的溶酶体贮积症。Rifki 等[34]研究发现，鼠 Ral 鸟嘌呤核苷酸解离刺激因子（Ral guanine nucleotide dissociation stimulator，RalGDS）是小 GTP 酶中 Ral 家族中的鸟嘌呤交换因子，心肌细胞自噬依赖 RalGDS 在压力负荷诱导的心室肥大中起重要作用。

自噬-溶酶体降解途径是物理化学相结合的途径，这也给了研究者们另一个研究思路。

3 总结

心肌肥厚容易诱发冠心病、脑出血、心律失常、心肌缺血、猝死等，因此为了能够更有效地抑制心肌肥厚的发生和发展，其具体分子机制需要深入的研究。

本文综述了近几年细胞自噬在心肌肥厚中的作用，且研究显示心肌细胞自噬在心肌肥厚中存在显著影响，而自噬存在诸多的影响因素。自噬的调控因子，如 mTOR、AMPK 等可作为预防或治疗心肌肥厚的靶点。例如雷帕霉素通过激活自噬来抑制蛋白合成。二甲双胍能够激活 AMPK 来上调自噬，防止压力负荷诱导的心力衰竭[35]。但是调控因子不止在心脏中起作用，也会在其他组织中调节细胞生长和自噬，这意味着它们会产生不必要的脱靶反应，这就需要我们更深入地研究如何在心肌肥厚中通过自噬更高效地进行选择性清除蛋白。并且自噬的影响因子多是家族类型，其中包括多种复合物，每种复合物的作用可能是协同的，也可能是拮抗的，因此需要进一步研究具体到哪种复合物是上调或下调自噬，或者说自噬在心肌肥厚中具体的治疗靶点仍有待解决。目前的许多研究得出的结论仅限于某个因子能通过调节自噬来改善心肌肥厚，因此研究自噬对心肌肥厚的具体影响机制仍是目前的重点。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2017.05.011

李乐，Email：lile_1856@163.com

2017-08-18