异常糖链糖蛋白检测对恶性肿瘤患者临床意义的研究现状

徐阳，孙英刚，孙力勇，张小桥



异常糖链糖蛋白检测对恶性肿瘤患者临床意义的研究现状

徐阳，孙英刚，孙力勇，张小桥

250031 济南军区总医院普外科

恶性肿瘤高发病率、高死亡率是重大的公共卫生问题[1]，严重威胁人类的健康和生命。恶性肿瘤的预防、早期诊断和治疗对于患者的预后具有重要意义。虽然目前医疗水平有了很大提高，但影像学、内窥镜、穿刺活检等诊断方法对于潜在的恶变风险及早期恶性肿瘤的诊断仍受到很多限制且不易普及，传统物理学检查方法发现肿瘤时，肿瘤体积已偏大或已发生转移。而肿瘤标记物种类繁多，并非与肿瘤一一对应，单一检测肿瘤标记物，敏感性低，准确性差，临床意义局限。为此，有效可行的恶性肿瘤早期诊断的方法为众多研究者所追求。

异常糖链糖蛋白（tumor abnormal protein，TAP）与肿瘤关系密切，是癌细胞在异常增生过程中的共同特征，是由细胞癌基因和抑癌基因突变后所表达的异常糖蛋白和钙-组蛋白的复合物，该复合物达到一定程度后释放入血，并较多地存在于外周血液中[2-3]，因此，通过测定 TAP 来早期诊断肿瘤成为新的思路。TAP 检测是一种组合肿瘤标志物检测技术，通过检测外周血，将二十多种与肿瘤相关的异常糖链进行一次性组合检测，高浓度聚集多种肿瘤信号，具有灵敏度高、适用癌谱广、痛苦小、易于普及等优点，具有其他检测方法无法比拟的优势[4]。

1 TAP 检测概述

人体每个细胞都存在糖基化修饰，蛋白质糖基化修饰是最重要的蛋白质翻译后修饰方式之一，蛋白质功能的实现多与糖基化修饰密切相关，因此糖基化修饰在细胞与基质间识别信息的传导、发育与分化的过程中有重要意义。糖基化修饰的改变在癌细胞外基质分离、细胞运动性侵袭、细胞增殖以及黏附到活化的内皮细胞等方面起重要作用[5]，进而影响肿瘤细胞的发生、发展、转移及预后[6-7]，因此通过研究肿瘤的糖基化修饰来为肿瘤的诊断提供更为有效的依据成为研究热点。TAP 检测技术是第二代肿瘤广谱性筛查技术，它是乌克兰医学科学院在 1967 年首创肝癌诊断“金标准”甲胎蛋白检测的基础上，利用肿瘤细胞产生的糖链结构异常的糖蛋白来诊断肿瘤的发生、发展。由于 TAP 更多地存在于外周血中，因此，TAP 检测采指端末梢血即可完成标本制作，然后利用含有凝聚素（凝集素组合）的 TAP 检测试剂盒，辅助和促进多种异常糖链糖蛋白相互凝聚成特异形状的类晶体凝聚物，在 TAP 检测用图像分析仪或生物显微镜下，可以观察到特异图像，这种特异图像与没有 TAP的血液与本试剂所生成的图像有显著的区别，从而可作出受检者血液内有无 TAP 及其含量多少的结论。TAP 检测将多种异常糖链进行一次性组合检测，高度集聚肿瘤信号，大大提高了肿瘤检测的灵敏度和准确性，能较准确地反映肿瘤细胞表面异常糖链的表达情况，从分子水平呈现 TAP 与肿瘤的关系，为病理诊断提供形态学诊断以外的客观依据，是病理形态学诊断的“有益补充”，对于肿瘤的早期诊断、预后判断具有重要意义。

2 TAP 检测与恶性肿瘤的关系

2.1 TAP 检测有利于恶性肿瘤的筛查

TAP 检测在临床中已有较多应用，研究发现，TAP 检测对于多种恶性肿瘤的筛查具有重要意义，是一种简便、广谱、高效的恶性肿瘤筛检方法。邵建华和施南峰[8]发现，在主动要求实施 TAP 筛查的 1398 例门诊就诊患者中，TAP 检测阳性者占总人数的 20.6%，而年度健康体检人群中 TAP 筛查 964 人中，TAP 检测阳性者占总人数的 4.36%，两者差别明显。靳丽亚[9]的统计结果表明，接受筛查体检的 1200 人，有 150 人 TAP 检测结果为阳性，阳性率 12.5%，有 160 例恶性肿瘤患者接受检测，145 例阳性，阳性率 90.63%，两者有明显的差异。施南峰[10]对门诊及体检人群行 TAP 检测，2363 人中330 人为阳性，阳性率为 13.97%，而其中的 378 例恶性肿瘤患者 TAP 检测阳性者为 326 人，阳性率达 86.25%。以上研究均提示，TAP 检测在恶性肿瘤患者中感性高，覆盖肿瘤范围广泛，可作为筛查的指标。金韩等[11]对 626 人行 TAP 检测发现，正常人群、消化道系统肿瘤高危人群及消化道肿瘤患者的 TAP 检测阳性率呈梯形升高趋势，高危人群 TAP 检测阳性有 50 人，经过进一步检查未发现肿瘤，但随访 1 年半后，有 2 人发现恶性肿瘤，而 TAP 阴性的高危人群均未发现恶性肿瘤，对 TAP 阳性但进一步检测未发现肿瘤的患者随访 18 个月后，约 3.6% 的患者发现了恶性肿瘤，因此 TAP 检测阳性可作为恶性肿瘤的警报，需加强随访。进一步研究证明，对于筛查发现 TAP 阳性但未发现肿瘤者，经过中医、提高免疫力等治疗方法易于使 TAP 转为阴性[11]，但经过治疗使 TAP 转为阴性是否降低肿瘤的发生率仍未有报道。

2.2 TAP 检测有利于消化道肿瘤的早期诊断、预后判断及疗效监测

消化道恶性肿瘤是临床常见疾病，严重威胁患者生命健康，我国的消化道恶性肿瘤发生率、死亡率均较高，发现时常因已处于中晚期而治疗效果不理想[12-13]。TAP 检测简便易行，易于推广，为消化道恶性肿瘤的早发现、早诊断提供了新的方法。史英等[14]和吴永梅等[15]在对食管癌、贲门癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌等患者行 TAP 检测发现，阳性率可达 87.3%，显著高于良性组与对照组，而良性组又显著高于对照组，因此认为 TAP 检测可作为临床诊断消化道恶性肿瘤的标记物。姚淞元和吴永梅[16]的研究认为，TAP 检测对消化道肿瘤早期诊断的真实性、可靠性均较高，随访 1 年半后，消化道恶性肿瘤的高危人群、正常人群中TAP 阳性者肿瘤发生率为 23.53%，而 TAP 检测阴性者肿瘤的发生率仅为 0.49%，这表明应用 TAP 检测为消化道恶性肿瘤的早期发现甚至预防提供了更多的机会。张锐[17]研究 TAP 检测在肝癌诊断中的价值发现，50 例肝癌患者中，TAP 检测阳性率为 94%，AFP 检测阳性率为 68%，在 16 例 AFP 检测阴性的肝癌患者中，TAP 检测阳性率仍可达81%，提示在肝癌的诊断中，TAP 检测比 AFP 检测具有更高的灵敏度，同时研究发现，肝硬化患者 TAP 阳性率明显低于肝癌患者。因此认为，TAP 检测可作为肝硬化与肝癌的鉴别手段之一，如与 AFP 联合检测，可明显增加肝癌的检出率。张锐认为，肿瘤由单一癌细胞分裂增殖至一定体积的肿瘤需要一定的时间，因此在对普通健康人群进行筛查时，如果 TAP 检测结果为阴性，可认为约 1 年内不会发生恶性肿瘤，因此如果每年 TAP 检测一次，恶性肿瘤的发生会得到有效的监控，如果TAP 检测为阳性，则需根据症状进一步检查或进行严密随访。同时发现，肝癌患者手术切除 14 d 后 TAP 转为阴性，而在介入下行肝动脉栓塞化疗术后的患者，TAP 检测仍为阳性，因此认为 TAP 检测有预示肿瘤复发的价值。史英等[14]在对接受化疗后的恶性肿瘤患者行 TAP 检测发现，完全缓解的患者 TAP 检测水平下降最明显，其次是部分缓解患者，而病情进展的患者 TAP 检测水平呈升高趋势，因而 TAP 检测对于评估治疗效果具有重要价值。姚淞元和吴永梅[16]认为TAP 检测阳性但未诊断为恶性肿瘤者，可按照 GI4P 模式，采用中医及免疫调节等方法进行早期干预性、阻断性治疗，可降低消化道肿瘤的发生率及复发率，提高患者生存质量，但目前尚缺乏更多的临床数据作为依据。

2.3 TAP 检测在乳腺癌诊断中的辅助诊断价值

乳腺癌占女性恶性肿瘤第一位，严重威胁女性患者的身心健康[18]，乳腺癌患者常在无意中发现乳房包块而就诊，此时肿瘤常处于中晚期，治疗效果差，因此尽早发现并确诊对于治疗方式的选择、治疗效果均有重要的意义。乳腺良性肿瘤的患者中，TAP 检测阴性率为 93.54%，而乳腺恶性肿瘤的患者 TAP 检测阳性率达 71.42%，因此裴志刚[19]认为TAP 检测联合其他肿瘤标记物可显著提高乳腺癌早期诊断的敏感性及准确性，具有良好的辅助诊断价值。

2.4 TAP 检测有利于头颈部肿瘤的诊断

头颈部癌可占到全身恶性肿瘤的 5% 左右，而病变部位及病理类型繁多，不易于早期做出准确的判断[20]。新的研究发现，TAP 检测对于头颈部恶性肿瘤具有较高的诊断价值，可明显降低漏诊率。赵丽娜和张雷[21]对头颈部癌患者行 TAP 检测发现，TAP 阳性率达到 94.6%，其中，喉咽癌患者 TAP 检测阳性率为 96.4%。由于头颈部恶性肿瘤的早期血行转移发生率较其他恶性肿瘤低，TAP 检测常表现为可疑阳性，因此建议 TAP 检测呈可疑阳性的患者需进一步行内镜及影像学等检查以免漏诊。

2.5 TAP 有利于早期发现妇科恶性肿瘤

妇科恶性肿瘤发病率高、症状隐匿，严重威胁女性患者的健康。早期发现、早期治疗是获得良好预后的关键[22]。目前超声检测是诊断妇科恶性肿瘤的重要手段，但超声检查是在恶性肿瘤细胞生长至一定体积后方能发现，因此早期诊断易受到较多限制。王义霞等[23]研究发现早期妇科恶性肿瘤患者 TAP 检测阳性率达 89.29%，明显高于非恶性肿瘤患者及正常健康人群。同时，TAP 检测对妇科早期恶性肿瘤的灵敏度、约登指数、阴性预测值均明显高于超声诊断，提示 TAP 检测对妇科恶性肿瘤的早期诊断具有较高的参考价值。但 TAP 检测特异性较低，具有一定假阳性率，值得临床注意。

2.6 TAP 检测可作为肺癌早期诊断及预后判断的指标

世界范围内，肺癌的发病率和死亡率均高于其他恶性肿瘤，我国肺癌患者发病率和死亡率居恶性肿瘤之首[24-25]。由于肺癌缺乏特异性临床症状，早期诊断率低，确诊时仅有约 12.5% 的患者有手术机会，而约 80% 患者确诊时已处在晚期或已发生转移，预后极差，因而肺癌的早期诊断对于患者的预后至关重要[26-27]。何萍等[28]对 42 例肺癌患者行 TAP 检测发现阳性率达 86.5%，非肿瘤患者对照组阳性率为 15%，两者差异明显，经过治疗后进展期肺癌患者 TAP 检测阳性率高于缓解期患者。进一步研究发现，不同病理分型肺癌患者经过治疗后，TAP 检测转为阴性患者比例无明显差异，认为 TAP 检测可以作为肺癌早期诊断、病情分期及预后判断的指标[29]。

2.7 TAP 检测有利于膀胱癌的诊断

膀胱癌约占泌尿系恶性肿瘤的 90%，发病率和病死率均较高[30]，缺乏有效的早期诊断手段。膀胱镜检查并取活检是诊断、治疗及术后监测随访的重要手段，但膀胱镜检查为有创检查，难以广泛接受，探索出新的有效的膀胱癌早期诊断、预后判断的方法尤为重要。最近的研究表明，TAP 检测在膀胱癌患者中阳性率明显升高，可达 79.16%，而非肿瘤病变患者阳性率仅为 10.81%[31]，因此TAP 检测有利于膀胱癌的诊断。而 TAP 检测与膀胱癌患者预后的关系仍需进一步的研究。

3 问题与展望

目前，TAP 检测的临床应用越来越多，其敏感性高、肿瘤谱广，有利于恶性肿瘤的筛查、早期诊断及预后判断。但 TAP 检测特异性差，临床工作中需要根据具体情况决定是否进一步检查或随访。同时 TAP 检测对不同肿瘤的临床意义是否有差别、同种肿瘤患者 TAP 检测数值的大小与病理分期的关系、以及经过治疗 TAP 检测转阴后患者恶性肿瘤的发生率是否降低等还需进一步研究，相信随着 TAP 检测技术更加完善、临床研究更加深入，TAP 检测将为肿瘤的早期诊治开辟新的道路。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2017.05.012

张小桥，Email：xqz@vip.163.com

2017-07-03