临床药师参与3例中药不良反应监测工作实践与体会

杜 倩，李 茁

（1.重庆医科大学附属第三医院，重庆 401120； 2.陕西省人民医院，陕西 西安 710068）

·合理用药·

临床药师参与3例中药不良反应监测工作实践与体会

杜 倩1，李 茁2

（1.重庆医科大学附属第三医院，重庆 401120； 2.陕西省人民医院，陕西 西安 710068）

目的分析临床药师在临床实践中开展中药不良反应监测的工作模式。方法 通过分析临床3例典型病例，探讨临床药师在中药不良反应监测工作中的切入点。结果临床药师判断出与不良反应相关的可疑药物，积极采取抢救措施，一定程度上降低了药源性损害。结论 临床药师应重点着眼于中药不良反应报告与监测，收集安全性信息，提出相应的药物警戒建议，保障患者用药安全。

临床药师；药品不良反应监测；药物警戒；切入点

中药是中医临床治疗中至关重要的一部分。随着中药制剂的广泛使用，相关不良反应报道日益增多[1－4]，严重毒副反应时有发生，因此预防、发现并及时处理中药不良反应是药物治疗的一个关键环节。本研究中结合3例典型病例，探讨临床药师在开展中药不良反应监测的工作模式与切入点，以期为临床安全合理使用中药提供理论依据。

1 典型病例介绍

1.1 中药注射剂致过敏性休克死亡1例

1.1.1 病例资料

患者，男，63岁，因“头晕、头痛3天，加重2小时”入院。临床诊断：椎－基底动脉供血不足、高血压、糖尿病、高脂血症。既往有青霉素、头孢菌素类药物过敏史，无家族过敏史和酒精过敏史，饮酒、吸烟史30余年。予舒血宁注射液20 mL＋0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注，约4 min，液体输入量约15 mL时，患者突然出现呼吸急促、面色苍白、大汗淋漓、四肢麻冷，继之恶心、呕吐（呕吐物为胃内容），大小便失禁，意识不清，呼之不应，脉搏微弱，血压测不出，瞳孔散大。诊断为过敏性休克，立即停止输液。给予肾上腺素0.3 mg肌肉注射，地塞米松5 mg静脉注射，并加大吸氧量；给予盐酸多巴胺40 mg加入0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注。患者心跳停止，抢救无效死亡。

1.1.2 分析

舒血宁注射液[5－6]主要有效成分为银杏叶提取物，具有活血化瘀、通经活络、增加脑血流量和冠状动脉血流量等作用，临床主要用于冠心病、心绞痛、脑梗死等缺血性心脑血管疾病。作为中药制剂，其化学成分复杂，主要成分黄酮类化合物和白果总内酯，为大分子物质，其中蛋白质、多肽、酚酸类、色素等致敏物质，既具有免疫原性，又有免疫反应性，一旦进入血液，刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，当机体再次接触该抗原时即刻发生过敏反应。

国家食品药品监督管理总局（CFDA）规定，中药注射剂稀释溶剂的选择要严格按照药品说明书[7]。舒血宁注射液作为中药制剂，稳定性较差，易水解、氧化；在溶液pH 4～6时较稳定[8]。说明书推荐应用5%葡萄糖注射液250 mL或500mL稀释后使用，但未提及是否可以选用0.9%氯化钠注射液作为本品的稀释溶剂。

该患者以0.9%氯化钠注射液为溶剂，而氯化钠是一种极性较强的电解质[9－10]，与说明书要求的5%葡萄糖注射液相比，因离子作用和盐析作用，微粒计数显著增加，不溶性微粒[11]可造成局部血管堵塞、供血不足，进一步导致组织缺氧，产生水肿、静脉炎、肉芽肿、局部组织栓塞坏死，引发过敏反应和热原反应[12－15]。

1.1.3 药师建议

应重视患者个体差异，仔细询问患者是否有药物过敏史、食物过敏史、过敏性疾病史、药品不良反应史[16]。中药注射液溶剂的选择是用药安全非常关键的环节，临床医生应严格按照药品说明书规定正确选择溶剂，注意输液配制、控制滴注速度，规范使用中药注射剂；由于配制后不溶性微粒数随时间延长而逐渐增加，坚持临用现配的原则；有条件的可采用精密输液器静脉滴注，减少不溶性微粒进入血液，有效降低不良反应的发生[17]；加强对首次用药、老年及糖尿病患者等特殊人群用药的观察，因舒血宁注射液引起的不良反应多为速发型，前30 min缓慢滴注重点监测，且滴注结束后几天需注意观察，避免迟发型不良反应的发生[6]；结合较长时间应用时药物体内的代谢情况，及时调整剂量[18]；做到辨证用药，注意药物相互作用，谨慎合并用药[5，15]。

1.2 中药汤剂致高血钾1例

1.2.1 病例资料

患者，女，58岁，因“肾功能不全9年，恶心、呕吐2周，加重5 d”入院，既往有高血压病、糖尿病史30余年。入院时血肌酐859.7 μmol／L，尿酸669 μmol／L，尿素42.59mmol／L，血糖20.4mmol／L。尿常规示：白细胞1＋，蛋白质1＋，潜血2＋，酮体3＋。余未见明显异常。西医诊断：慢性肾功能衰竭－尿毒症期、糖尿病肾病、糖尿病酮症酸中毒。中医诊断：肾衰病－脾肾亏虚、湿浊血瘀。给予降糖降压治疗；中药化湿和胃：黄芪18 g，白术15 g，苍术15 g，茯苓15 g，白豆蔻5 g，黄芩10 g，泽泻10 g等，水煎300 mL，分2次服用。治疗后患者不适症状好转，血压、血糖控制尚可。住院7 d后，患者自述乏力、恶心，复查电解质血钾7.52 mmol／L，心电图示QRS波增宽。考虑为高血钾症，立即泵入碳酸氢钠注射液5 g，口服呋塞米片20 mg，每日2次。次日，患者乏力、恶心症状明显缓解，血钾4.47 mmol／L，降至正常水平。询问患者及家属，并检索药品说明书及相关文献，排除患者钾摄入过多和西药因素，考虑患者的高血钾症与中药汤剂有关。

1.2.2 分析

血钾高于5.5 mmol／L称为高钾血症。高钾血症是内科临床的急症、重症[19]，可引起神经肌肉组织及心脏传导阻滞，甚至导致心脏骤停，即使抢救成功，濒死的经历会给患者带来心理阴影[20]。因而积极控制血钾水平是临床治疗的关键[21]。

中药在改善慢性肾衰竭，保护残余肾功能，延缓肾衰竭疾病进展等方面取得显著疗效。中药材来自于动植物，本身有一定的含钾量[22]，且钾离子水溶性高，很可能会造成肾衰竭患者血钾升高。胡杰慧等[23]报道1例糖尿病肾病伴终末期肾功能衰竭患者口服中药致严重高血钾症。杨红等[24]对48例慢性肾衰竭高钾血症患者进行回顾性分析发现，10例患者是服用中草药所致。

该患者服用的中药汤剂中所含泽泻[25]、茯苓[26]等均有抑制排钾作用；且其原发疾病为慢性肾功能衰竭，残余肾功能不能高效、迅速地将体内多余的钾排出，钾排泄异常，引发高血钾。

1.2.3 药师建议

对肾功能异常、代谢性酸中毒、烧伤、糖尿病酮症酸中毒等具备高血钾病理因素的患者[27]，在服用可能会引发高血钾的中药制剂时，应注意密切监测病情，尽量避免同时合并使用非选择性β－受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂／血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI／ARB）、保钾利尿剂等药源性高血钾药物[28]，必要时行心电监护、尿量监测等[29]；注意观察患者大便是否通畅[30]，以保证钾的正常排泄；定期复查钾离子，以免离子紊乱而加重病情[31]。叮嘱患者及家属尽量避免进食香蕉、桔子及其他含钾量高的食物，减少钾的摄入[32]。一旦发生高血钾，立即抢救[33]。

1.3 中成药致重度肝功能损伤1例

1.3.1 病例资料

患者，女，65岁，因“厌油、恶心、呕吐、腹痛5天，皮肤、巩膜黄染3天，加重1天”入院。患者2个月前诊断为绝经后骨质疏松症，开始口服仙灵骨葆胶囊，3粒／次，每日2次。入院5 d前出现厌油、恶心，呕吐4次，呕吐物为内容物，腹部疼痛，自行口服止疼药稍有好转，3 d前皮肤、巩膜明显黄染。患者既往高血压、高血脂病史10余年，自行口服辛伐他汀至今，肝生化指标未见明显异常。入院肝功能检查示：丙氨酸氨基转移酶（ALT）1 716 U／L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）1 582 U／L，碱性磷酸酶（ALP）194 U／L，直接胆红素（DBil）21.5 μmol／L。考虑重度肝功能损伤，立即停用仙灵骨葆胶囊。即刻给予复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、门冬氨酸鸟氨酸保肝。3 d后患者厌油、恶心明显好转，呕吐1次，腹痛症状减轻，皮肤、巩膜黄染减轻，继续保肝治疗。1周后，肝功能检查示：ALT 819 U／L，AST 962 U／L，ALP 107 U／L，DBil 9.5 μmol／L。患者消化道不适症状消失，皮肤、巩膜无明显黄染。出院后，患者口服硫普罗宁、多烯磷脂酰胆碱进行保肝治疗。

1.3.2 分析

仙灵骨葆胶囊[34]是以淫羊藿为主药，将补骨脂、续断、地黄、丹参、知母按一定比例配制而成，具有滋补肝肾、活血通络、强筋壮骨的作用，是骨伤科临床基本药物之一，在预防及治疗骨质疏松及相关疾病上具有良好的临床疗效[35－36]，收载于2009年版《国家基本药物目录》[37]。

中药致肝功能损伤病例呈逐年上升趋势，目前中药肝毒性研究已成为中医药界关注的热点。本例患者口服仙灵骨葆胶囊2个月后出现皮肤、巩膜黄染，化验指标提示重度肝功能损伤。仙灵骨葆胶囊中淫羊藿[38－41]和补骨脂[42－43]均被怀疑为具有肝毒性。淫羊藿有雄激素样作用，可干扰肝细胞正常代谢，引起肝内毛细胆管的胆汁淤积而出现黄疸及肝功能异常[44]。补骨脂是治疗脾肾阳虚的常用补虚药物，补骨脂连续灌胃28 d的小鼠出现肝细胞肿胀、坏死[45]，这与文献[46－48]基础研究结论一致。补骨脂降低胆汁酸排出肝细胞的功能，引起胆汁酸浓度水平升高，出现胆汁淤积[49]。CFDA发布不良反应通报提示，警惕仙灵骨葆胶囊可能有肝功能损伤。本例患者服用仙灵骨葆胶囊2个月后出现皮肤、巩膜黄染，肝生化指标明显异常，立即停用仙灵骨葆胶囊，即刻保肝治疗。

1.3.3 药师建议

患者服用仙灵骨葆胶囊时，密切观察病情变化，尤其是有药物过敏史或过敏体质者、老年患者[50]、新生儿及合并慢性肝、肾疾病者；对于长期用药者，严格控制疗程，注意监测肝功能等生化指标，出现恶心、纳差、腹胀、乏力、尿黄等消化道症状时，及时调整给药方案，必要时停药；尽量避免联合使用有肝功能损伤的药物[51]；加强对患者及家属有关仙灵骨葆胶囊不良反应的相关知识普及，叮嘱患者及家属用药期间尽量避免饮酒，补充热量、蛋白质、含维生素丰富的食物，以利于肝细胞修复和再生。

2 实践体会

中药的有效性不可否认，但其安全性同样需要引起重视。由于中药在上市前的临床研究过程中，受临床试验病例有限、研究时间不充分、受试人群范围窄、临床试验观察指标局限等诸多因素限制，中药上市前的有效性和安全性评价并不充分[51－53]。临床应用过程中，中药制剂不良反应时有发生，严重影响患者的健康甚至危及生命。药品不良反应报告与监测工作[53]的重要性在于对药品信息的全面掌握，客观、充分认识药品作用的两重性，使风险更可控，是临床药师参与临床工作的关键切入点之一。

临床药师应对重点人群、重点药物、发生原因、后果、治疗等进行密切关注和重点研究。查找与异常症状和损害突发相关的可能因素，确定其是否为药品不良反应所致，并及时干预、抢救。此外，通过发现安全性信息，提出相应的药物警戒建议，对于指导临床安全用药具有重要意义。

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Practice and Experience of Clinical Pharmacists Participating in M onitoring 3 Cases of Adverse Drug Reactions Induced by Traditional Chinese M edicine

Du Qian1,Li Zhuo2
(1.The Third Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing,China 401120; 2.Shaanxi People′s Hospital,Xi′an,Shaanxi,China 710068)

Objective To analyze the working mode and experience during the development of adverse drug reactions monitoring provided by clinical pharmacists in practice.M ethods Through intervention on pharmaceutical care of 3 cases of typical patients,the breakthrough point of clinical pharmacists working in adverse drug reactions monitoring was elaborated from the views of understanding adverse drug reactions correctly.Results Clinical pharmacists judged the suspicious drugs interrelated to unexpected adverse drug reactions and took measures to rescue sufferers,and reduce the drug－induced damage to some extent.Conclusion Clinical pharmacists ought to focus on emphasizing adverse drug reactions reporting and monitoring,collect security information,to ensure the safety of patients with medication.Key words:clinical pharmacist;adverse drug reactions monitoring;pharmacovigilance;breakthrough point

R951；R969.3

A

1006－4931(2017)05－0088－04

2016－11－05)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.05.027

杜倩，女，硕士研究生，初级药师，研究方向为临床药学，(电子信箱)duqian331100＠sina.com。

李茁，男，博士研究生，主管药师，研究方向为临床药学，(电子信箱)312746174＠qq.com。