胰岛素抵抗在糖尿病及糖尿病肾病进展中的作用

韩 爽，徐弘昭，许钟镐

(吉林大学第一医院 肾病科，吉林 长春130021)

*通讯作者

胰岛素抵抗在糖尿病及糖尿病肾病进展中的作用

韩 爽，徐弘昭，许钟镐*

(吉林大学第一医院 肾病科，吉林 长春130021)

第五版国际糖尿病联盟版图显示，20-79岁的人群中，我国糖尿病患者9240万，其中约有20%-40%的患者可进展为糖尿病肾病(DN)[1]。DN是糖尿病最常见的微血管并发症之一，已经超越了肾小球肾炎，成为我国导致终末期肾病(ESRD)的首要原因[2]。胰岛素抵抗(IR)是在环境和遗传因素的复杂相互作用下缓慢进展的病理过程，常见于肥胖和2型糖尿病，其临床特征表现为高胰岛素血症。近年来有研究表明在1型糖尿病患者中也可出现IR。DN早期临床表现不明显，仅在运动后出现微量白蛋白尿(MAU)，随着病情进展，可出现持续的MAU，直至大量蛋白尿。有研究表明，IR可促进DN患者蛋白尿的进展。本文就IR在糖尿病及DN发生、发展中的作用综述如下。

1 胰岛素抵抗与糖尿病

在细胞水平，胰岛素激活胰岛素受体的酪氨酸激酶，刺激胰岛素受体底物的磷酸化，导致磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(AKT)的活化。血糖、脂质和氨基酸的增加，氧化应激和内质网应激，整体和细胞水平的炎症反应和遗传变异的信号分子等可以通过干扰胰岛素级联信号而导致IR。

高血糖主要通过以下机制减弱胰岛素信号：更高水平的葡萄糖刺激己糖胺通路；应激调节通路的激活，如c-Jun氨基末端激酶(JNK)途径，蛋白激酶C途径和氧化应激途径。同时高血糖可以导致糖基化终末产物的生成和累积，激活炎症反应，直接干扰胰岛素信号和肝脏能量代谢[3-5]。Kraegen等对大鼠进行短期大剂量的葡萄糖泵注，发现骨骼肌二酰甘油的丙氨酰辅酶A成倍增加和腺苷酸活化蛋白激酶下降近50%，导致肝脏和整个机体胰岛素敏感性的降低[6]。值得注意的是，有研究表明高血糖下游效应和高脂毒性累积具有交叠作用，这与糖脂毒性的概念相符[7]。

IR的出现导致脂肪、肝脏和骨骼肌组织的细胞对胰岛素的敏感性下降，正常剂量的胰岛素不能发挥正常的降血糖作用，最终造成高血糖症。肝脏和骨骼肌的异位脂肪堆积可以损伤胰岛素信号通路，从而减少骨骼肌对葡萄糖的摄取和肝糖原的合成。骨骼肌IR的发生先于肝脏IR的发生，且可以把摄取的葡萄糖转移到肝脏，导致肝脏脂质的重新合成和高脂血症[8]。随后巨噬细胞浸润到白色脂肪组织诱导脂肪分解，刺激肝糖原异生，通过增加脂肪酸传递至肝脏而促进空腹和餐后高血糖，导致肝脏乙酰辅酶A增加并促使丙三醇向葡萄糖的转化[9]。这些底物的调控过程大多数独立于肝脏胰岛素信号通路，但依赖于白色脂肪组织的胰岛素信号。因此减少异位脂肪堆积和巨噬细胞导致的白色脂肪组织脂肪分解将从根本上逆转2型糖尿病的病理过程[10]。

1.1 胰岛素抵抗与1型糖尿病

复杂的自身免疫反应导致的胰岛β细胞数量的缺乏和持续性胰岛素缺乏是1型糖尿病主要的病因。然而，临床和实验性研究证明1型糖尿病存在IR[11-12]。此前，慢性高血糖被认为是导致血糖长期控制不佳的1型糖尿病患者发生IR的导火索[16]。近期诸多研究提出关于IR与1型糖尿病发展联系的假说[11]。

在2001年，“双重糖尿病”的概念被提出，双重糖尿病是指糖尿病患者的病因中代谢紊乱占主导地位，而自身免疫失调占次要地位，即1型糖尿病自身抗体阳性合并低水平胰岛素敏感性。肥胖、不良生活方式和相关遗传背景都可以导致IR。尽管双重糖尿病患者和1型糖尿病的遗传基因相似，双重糖尿病患者具有较低的组织相容性复合物基因频率，并与2型糖尿病风险基因密切相关[11-12]。分子水平上，双重糖尿病的特征是与肥胖相关的细胞因子表达增加，而这种表达加剧了胰岛β细胞的凋亡[13]。研究发现，1型糖尿病患者表现出明显的2型糖尿病家族史，进一步支持双重糖尿病的概念[12]。另一种假说提出代谢功能异常使β细胞对环境因素引起的自体免疫反应更加敏感，如微生物或病毒感染。此外，“加速”假说认为肥胖导致的IR进展是1型和2型糖尿病的主要特征，这一假说的提出主要依据大量的横断面研究：诊断1型糖尿病时体重与自身免疫反应的加剧呈正相关[11]。

1.2 胰岛素抵抗与2型糖尿病

近年来，2型糖尿病的主要危险因素已经确定，而其中的作用机制也正在被深入探索。诸多病理生理研究表明IR和胰岛素分泌与2型糖尿病的发生、发展密切相关[14]。有2型糖尿病患病风险的受试者(肥胖者和一级亲属)由于胰岛β细胞分泌高水平胰岛素而出现代偿性IR，然而这种功能性代偿最终并不能满足所需的胰岛素分泌。与正常血糖受试者相比，正常血糖肥胖受试者的胰岛素敏感性可降低近30%，胰岛素分泌增加以保持正常的葡萄糖耐量[15]。随着时间的推移，正常血糖肥胖受试者的胰岛素敏感性进一步下降，β细胞胰岛素分泌相对不足，造成血糖水平增高，进而发生2型糖尿病[15]，这些病理生理研究证明失代偿性高胰岛素血症是高血糖的直接原因。因此，越来越多的研究聚焦于导致β细胞失代偿的信号通路。

胰岛β细胞功能失调对高血糖症的形成起重要作用。在2型糖尿病遗传易感性的个体中，胰岛素合成和分泌需求的增加最终导致β细胞功能失调。然而，在导致β细胞功能失调的潜在机制中，前后发生的顺序仍然是未知的。近年来，研究发现肠降血糖素可以调控β细胞功能，进而刺激胰岛素分泌。肠肽以营养依赖方式分泌，包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，可以促进β细胞增殖，抑制细胞凋亡。

众所周知，肾脏可以调节血糖水平[16]，肾小球每天大约滤过180 g葡萄糖：其中90%通过钠-葡萄糖协同转运蛋白(sodium-glucose cotransporter，SGLT)2在近端小管被重吸收，10%通过SGLT1在降支小管被重吸收。重吸收的葡萄糖不断增加，直到超过肾小管的重吸收最大阈值。值得注意的是，2型糖尿病患者与正常人相比有更高的肾小管重吸收阈值，进一步加剧高血糖的恶性循环[17]。肾小管吸收阈值变化的机制可能与继发于高血糖的SGLT2增加有关[18]。

2 胰岛素抵抗与糖尿病肾病

DN是糖尿病最常见的并发症之一。IR在肾脏功能失调中起重要推进性作用，其中的潜在机制大多是与IR和代谢综合征集群相关的单一异常有关。因此，研究IR对DN病理生理过程中的作用，找到DN新的治疗靶点具有临床意义。

2.1 糖尿病与糖尿病肾病

根据国际糖尿病联盟的最新数据显示，目前全球范围内共有3.82亿糖尿病患者，其中约三分之一的患者最终会发展成DN。DN的确切发病机制目前还不清楚。大量研究表明糖尿病患者的疾病发展进程并非是一成不变的：例如，一些患者在最初通常伴有肾小球滤过率显著降低，然而一些患者有自发性的MAU降低。DN可能伴随着大量白蛋白尿，MAU的糖尿病患者甚至是白蛋白尿水平恢复正常的糖尿病患者都可能有DN的进展。事实上，我们认识到糖尿病性肾脏疾病的病理、生理过程也可能不伴随白蛋白尿。

糖尿病引起的代谢紊乱和血流动力学改变，尤其是RAS系统的激活，触发一系列细胞信号级联反应，通过激活关键的转录因子介导细胞水平反应。在细胞信号的作用下，肾小管上皮细胞、足细胞和系膜细胞可以产生趋化因子、生长因子和促纤维化细胞因子，导致炎症、氧化应激、细胞损伤、纤维化和肾小球滤过率的降低。足细胞变形消失，内皮细胞功能紊乱，肾小球基底膜的改变和肾小管的损伤导致白蛋白尿的产生，造成DN的进展。

2.2 胰岛素抵抗对蛋白尿的作用机制

大量流行病学研究报道了在非糖尿病[19 20]和DN[21]中IR与肾脏功能失调之间的联系。有研究显示IR可以作用于足细胞，参与早期糖尿病肾脏的损害。动物模型实验显示IR导致的糖脂累积对足细胞和肾小球滤过膜的毒性作用可以加速肾脏损害[22]。

肾小球滤过屏障包括3个重要部分：内皮细胞，肾小球基底膜和足细胞。研究发现在1型和2型DN早期出现足细胞足突融合和足细胞数量减少，因此足细胞在DN中的作用成为近期研究的热点。足细胞表达胰岛素受体和葡萄糖转运体，使其受胰岛素刺激后葡萄糖摄取增强[23]。Tejada等从没有出现MAU的糖尿病db/db小鼠分离出足细胞，发现足细胞对胰岛素无反应[24]，这可能与JNK磷酸化增加有关[25]。JNK介导炎症、凋亡和IR，激活JNK可以通过减少AKT正常磷酸化而导致细胞死亡易感性增加[24]。有趣的是，JNK抑制剂可以提高db/db小鼠外周胰岛素敏感性，但加剧白蛋白尿的发展。此外，JNK还可以降低db/db小鼠肾小球内nephrin表达[25]。Nephrin是属于免疫球蛋白超家族的一种跨膜蛋白，这种蛋白的基因突变可以导致芬兰型先天性肾病综合征[26]。Nephrin可以保护相邻足细胞足突之间的裂孔隔膜，从而降低蛋白丢失。除此之外，足细胞nephrin基因敲除可降低胰岛素依赖性的葡萄糖摄取，证明在足细胞内nephrin可介导胰岛素功能[27]。最近，研究表明足细胞胰岛素受体特异性敲除的转基因小鼠表现出大量蛋白尿以及与DN相似的组织学改变。另外，体外研究发现在永生化人类足细胞中，胰岛素通过丝裂原蛋白活化激酶和PI3K通路传导信号，并调节足细胞细胞骨架重构[28]。这些研究确证了局部IR对足细胞功能的影响从而导致DN的发展，说明提高足细胞胰岛素敏感性的必要。

2.3 胰岛素抵抗在糖尿病肾病微量白蛋白尿中的作用

MAU是DN最早的临床表现[29]，并且是心血管事件发生和ESRD进展的主要风险因素[29,30]。大量研究表明IR与2型糖尿病和非糖尿病患者MAU 的发生紧密相关[31-34]。研究发现血压正常的2型糖尿病患者也出现MAU，表明IR和MAU之间的关系是独立于血压存在的[34]。糖尿病患者中胰岛素敏感性受损与肾脏细胞葡萄糖代谢的改变有关，不依赖高血糖的作用推进肾脏疾病的进程[32]。在血压和血糖均正常的患者中，IR与MAU有相关性，表明IR在MAU的发展中起推动作用[35]。

DN与原发糖尿病具有相似的特点[36]。IR不仅出现在2型糖尿病中[14]，在1型糖尿病中也可出现。EUROPDIAB研究随访了1134名血压正常的1型糖尿病患者，并且发现IR的指标，如甘油三酯和腰臀比的增加，均是促使MAU进展的危险因素[37]。另一项研究显示在16例单纯1型糖尿病患者中IR先于MAU出现，且经过对其中7例3年的随访发现MAU的发展与反映IR的葡萄糖代谢清除率显著相关[38]。Yip等的研究比较了14例无MAU的1型糖尿病患者和14例有MAU的1型糖尿病患者的全身葡萄糖代谢清除率，发现在发生MAU的1型糖尿病患者中葡萄糖代谢清除率降低[39]。另一项研究也报道了相似的相关性，1型糖尿病患者的正常血糖家属也表现出IR和MAU的相关[40]。然而，一项针对正常白蛋白尿和MAU患者的研究未能确定IR和MAU的相关性[41]。

综上所述，IR不仅在2型糖尿病患者中出现，也可出现于1型糖尿病患者中。IR的出现，导致脂肪、肝脏和骨骼肌组织的细胞对胰岛素的敏感性下降，使正常剂量的胰岛素不能发挥正常的降血糖作用。此外IR导致的糖脂累积，对足细胞和肾小球滤过膜的毒性作用加速肾脏损害，IR在肾脏功能失调中起重要作用。目前由于IR在DN进展中的机制研究尚不完全清楚，仍需进一步深入研究。

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1007-4287(2017)02-0368-04

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