三酰甘油脂肪酶与动脉粥样硬化的研究进展

王彦方

• 综述 •

三酰甘油脂肪酶与动脉粥样硬化的研究进展

王彦方1

肥胖是当今影响人类健康的重要疾病，肥胖患者易发生动脉粥样硬化，从而引起心脑血管疾病。肥胖与动脉粥样硬化密切相关，而脂肪组织分泌的细胞因子在二者中起到重要作用。因此，识别新型脂肪因子在调节动脉粥样硬化的过程中的作用，可能会提供新的思路来发现更为有效的预防心血管疾病的方法。脂肪组织分泌的多种细胞因子参与体内的炎症反应，引起代谢紊乱从而引起动脉粥样硬化，如脂联素、瘦素、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、内脏脂肪素等。三酰甘油脂肪酶（ATGL）是一种近年来新发现的脂肪组织分泌的细胞因子，研究发现ATGL不仅与肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病密切相关，且越来越多的研究发现其与动脉粥样硬化之间有一定关联。本文就其在动脉粥样硬化中的研究进展做一综述。

1 ATGL概述

三酰甘油脂肪酶（ATGL）是一种新发现的脂肪因子，2004年三个实验室同时报道了这个新发现的三酰甘油水解酶[1-3]。并将这一发现成果发表于《自然》杂志。新近发现的脂肪酶ATGL具有水解三酰甘油的能力，是三酰甘油水解的主要限速酶，在三酰甘油水解中起到最基础的作用。若此酶活性下降，富含三酰甘油的极低密度脂蛋白及乳糜微粒分解减少，清除减慢，血中三酰甘油升高，同时高密度脂蛋白（HDL）形成减少，导致高三酰甘油血症和HDL水平下降，从而形成动脉粥样硬化的危险因素。

Zimmermann等[1]利用腺病毒将鼠的ATGL基因转染到分化了8 d的3T3-Ll细胞系中，发现大部分ATGL定位在细胞质中，还有约10%与脂滴紧紧相连。该研究小组用Northern Blot分析方法，比较小鼠不同组织部位ATGL表达差异，结果表明ATGL在白色和棕色脂肪中表达较高，在睾丸、心肌和骨骼肌中也有一定量的表达。

Schoenborn[4]发现：ATGL基因敲除小鼠会导致脂肪组织增生和大量三酰甘油在多种组织中堆积，该研究结果提示ATGL是影响细胞游离脂肪酸代谢和能量稳态的关键限速酶，与糖尿病的发生和脂代谢紊乱相关。Jenkins在人的脂肪细胞中检测到ATGL表达量随脂肪细胞分化而不断升高，在人的脂肪肉瘤细胞中也有表达，肥胖和基因诱导作用的ob/ ob鼠与野生鼠比较，ATGL表达量分别下降了80%和50%。Langin等[5]选择肥胖和正常人皮下脂肪细胞进行比较，测定ATGL，发现肥胖或糖尿病时表达量下调，与个体肥胖程度具有相关性。

血清的ATGL水平与多种因素密切相关，它与胰岛素敏感性、葡萄糖耐受性及游离脂肪酸的浓度密切相关，肥胖或糖尿病时表达量下调。有研究报道肥胖、糖尿病、游离脂肪酸（FFA）浓度、葡萄糖耐受性、脂肪肝、运动、使用胰岛素、噻唑烷二酮类药、他汀类药物等，都会影响ATGL表达。以上情况均证明ATGL受动脉粥样硬化危险因素的影响。反之，ATGL与冠状动脉粥样硬化的危险因素有密切相关性，提示ATGL会影响动脉硬化的进程。

2 ATGL影响动脉粥样硬化的机制

ATGL参与动脉粥样硬化的机制，部分通过改变巨噬细胞的数量和功能来实现。动脉粥样硬化形成早期，单核细胞通过内皮间隙，在内膜下转化为巨噬细胞，巨噬细胞通过A型清道受体吞噬大量氧化修饰的低密度脂蛋白（LDL），导致细胞内脂质堆积形成泡沫细胞。泡沫细胞堆积形成脂质条纹乃至脂质斑块，导致动脉粥样硬化形成。

在动脉粥样硬化病变中的由巨噬细胞转化而来的泡沫细胞都富含胆固醇脂质小滴。动物实验表明，去除ATGL基因表达的Atgl-/-类型小鼠的巨噬细胞会形成细胞内富含三酰甘油脂质小滴的细胞，这种发生形态改变的巨噬细胞类似于泡沫细胞。这些类似的改变和功能变化强烈提示ATGL参与动脉粥样硬化形成。

另一动物试验也表明ATGL也参与动脉粥样硬化。高脂饮食和去除LDL受体的小鼠易于发生动脉粥样硬化，创建动脉粥样硬化动物模型。喂饲9周致动脉粥样硬化的高脂饮食后的小鼠，移植去除ATGL基因表达的Atgl-/-类型小鼠的骨髓到γ-辐照低密度脂蛋白受体（Ldlr）-/-小鼠与没有去除ATGL基因表达的正常小鼠的骨髓移植Ldlr-/-小鼠比较，会高度减缓的动脉粥样硬化病变形成[6]。该结果表明低水平ATGL会减缓小鼠动物模型的动脉粥样病变进展。

正常生理情况下，巨噬细胞的吞噬功能在宿主防御和炎症反应中发挥重要作用，该作用通过去除凋亡的细胞和炎症碎片来完成[7]。在动脉粥样硬化形成过程中，依据所处环境不同，巨噬细胞吞噬功能可促进或阻止病变进展[8-11]。

巨噬细胞除了有助于泡沫细胞形成，也会增强细胞吞噬脂蛋白作用，吞噬作用增强将有助于斑块进展和不稳定的斑块表现型的形成。动物试验表明Atgl-/-小鼠的巨噬细胞的吞噬功能降低，巨噬细胞吞噬功能的降低可能是减轻移植-/-Atgl骨髓的Ldlr-/-小鼠的动脉粥样硬化病变进展的原因。

3 ATGL和细胞凋亡

研究表明细胞凋亡增加可减少动脉粥样硬化病变的形成[12]。因此，通过清除病变中的凋亡细胞可减少斑块进展，防止凋亡和促进抗炎反应。巨噬细胞凋亡在动脉粥样硬化形成中的作用是双重的，取决于斑块所处的时期[13]。病变早期，凋亡的巨噬细胞被其他巨噬细胞迅速清除，从而限制了早期病变的进展[14,15]。在动脉粥样硬化病变的进展过程中，受损的巨噬细胞凋亡会导致继发性坏死、破坏动脉壁引起炎症反应[16]和增强单核细胞聚集[17]，从而加重动脉粥样化病变。动物试验发现，在去除ATGL基因表达的小鼠的巨噬细胞的凋亡增加[18]，这类小鼠的巨噬细胞的凋亡增加会加重动脉硬化病变。

4 ATGL 和巨噬细胞数量

在人类血液循环中的中性粒细胞和单核细胞的水平增加可诱导动脉粥样硬化的进展。相反，循环中单核细胞的数量减少可抑制动脉粥样硬化病变的发生和发展。动物研究显示在移植了Atgl-/-骨髓的Ldlr-/-小鼠血液循环中的白细胞数量明显减少[19]。小鼠外周血中白细胞数量减少是骨髓生产受损的后果，白细胞数量减少会减少单核细胞浸润到血管内皮的数量，从而造成巨噬细胞生成减少，巨噬细胞生成减少可抑制动脉粥样硬化病变的发生和发展。实验表明去除了ATGL基因表达的小鼠，外周血中白细胞减少，通过这一途径来减轻动脉粥样硬化。

5 AGTL和炎症

动脉粥样硬化是一种炎症疾病，炎症反应可引起血管内皮细胞损伤，触发血管内壁炎症反应，从而导致动脉粥样硬化发生。动物实验表明AGTL参与了炎症反应并影响炎症因子的产生。在引起白细胞到炎症地点聚集中，促炎性细胞因子Rantes/Ccl5起到重要作用[20]。而去除了AGTL基因表达的小鼠内的Rantes/Ccl5mRNA几乎不表达会导致巨噬细胞的迁徙能力降低[21]，可见AGT对Rantes/Ccl5能否发挥作用有着重要的调节作用。

ATGL的缺陷会减弱促炎症趋化因子配体-1（Gro-1）的mRNA表达和白细胞介素-6（IL-6）从巨噬细胞的释放，增加抗炎因子IL-10和转化生长因β从Atgl-/-巨噬细胞的分泌和增加甘露糖受体-1、精氨酸酶-1、单核细胞趋化蛋白-2（MCP-2）、鞘氨醇激酶-1的mRNA表达[21]。MCP-1是重要的外周血单核细胞趋化因子[22]。MCP-1的血浆浓度降低，会减弱单核细胞聚集，从而减弱炎症反应。与对照组小鼠相比，缺乏MCP-1[23]或其受体CCR-2[24]的小鼠动脉粥样硬化病变进展减慢，此研究表明MCP-1的血浆浓度降低会减弱动脉粥样硬化。

监测MCP-1的血浆浓度表明，移植了Atgl-/-骨髓的Ldlr-/-小鼠的MCP-1的血浆浓度降低，MCP1水平减少不仅减弱单核细胞聚集，也会导致循环外周血单核细胞数量的减少[25]，而单核细胞聚集能力的减弱和外周血单核细胞数量的减少都会减弱动脉粥样硬化。

6 小结

综上所述，ATGL通过多条途径来改变巨噬细胞的功能，从而参与动脉粥样硬化。虽然ATGL低表达减弱炎症反应，减少外周血中性粒细胞的数量，减少巨噬细胞的吞噬功能，减弱巨噬细胞浸润到动脉壁和减缓早期斑块形成，减轻动脉粥样硬化。但在随后的动脉粥样硬化进展中，这种效应可能会被改变，因为ATGL低表达也会导致富含三酰甘油脂质小滴的类泡沫细胞形成、增加线粒体功能障碍和增加细胞凋亡，而这三种作用会加重动脉粥样硬化病变。另外低水平ATGL易造成肥胖、胰岛素抵抗等促进动脉粥样硬化的危险因素的形成。低ATGL表达还可能加重体内胰岛素抵抗及影响糖脂代谢等途径促进动脉粥样硬化的发生及进程。目前对于ATGL与动脉粥样硬化的关系的研究尚不十分清楚，需进一步研究观察。

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本文编辑：孙竹

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