急性脑梗死静脉溶栓后症状性脑出血的危险因素研究进展

陈祖芝 梅文丽 任志霞 张元杏 向 莉

郑州大学人民医院神经内科 郑州 450003

·综述与讲座·

急性脑梗死静脉溶栓后症状性脑出血的危险因素研究进展

陈祖芝 梅文丽 任志霞 张元杏 向 莉△

郑州大学人民医院神经内科 郑州 450003

急性脑梗死；溶栓；脑出血；危险因素

静脉溶栓是唯一被证实治疗急性脑梗死的有效方法，且对于适用溶栓的患者静脉注射重组组织纤溶酶原激活物(rt-PA)是最佳选择，但其增加了症状性脑出血(symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH)的风险。据统计急性脑梗死患者应用rt-PA溶栓后出现SICH约占6%。最近一项随机对照试验研究显示，急性脑梗死患者应用rt-PA溶栓后SICH发生率为5.9%，安慰剂组为1.1%。另一项Meta分析中2 639例急性脑梗死患者rt-PA溶栓后SICH发生率为5.2%[1]。急性脑梗死患者静脉溶栓后出现SICH是严重的不良后果，其病死率可达50%～80%，甚至严重的患者病死率可高达90%[2-3]。急性脑梗死静脉溶栓后出现SCIH有一系列相关的危险因素，在此我们将其危险因素做一综述。

1 年龄

有研究显示高龄是急性脑梗死溶栓后出现SICH的一个独立危险因素，年龄每增加10岁，溶栓后SICH的风险将增加0.3倍[4]。随年龄的增长，血管弹性下降且变得僵硬，溶栓后易出血(如前期血管的动脉粥样硬化、脑白质淀粉样血管病变及动脉血管的玻璃样变性等)。3 035例急性脑梗死患者在6 h内行rt-PA溶栓的研究(53%年龄≥80岁)表明≥80岁患者溶栓后SICH发生率与<80岁患者无明显差异，但前者溶栓后神经功能恢复欠佳[4]。另有研究也显示≥80岁急性脑梗死患者溶栓后并不增加SICH的风险，且静脉溶栓无年龄上限值，尽管随着年龄增长，脑白质疏松程度越明显，但这与SICH无相关性[5]。这表明≥80岁急性脑梗死患者不应被排除在研究之外，但基于考虑高龄人药物代谢特点及招募受试对象较困难，故针对高龄人急性脑梗死的溶栓研究相对较少。相反，高龄已被证实是急性心肌梗死患者静脉溶栓后出现SICH的一个危险因素[6]。这种差异可能反映急性心肌梗死与急性脑梗死静脉溶栓后出现SICH不同的病理生理学，或者可能需要更多急性心肌梗死的样本纳入实验进行研究。

2 起病至溶栓间隔时间

急性脑梗死在时间窗内溶栓治疗的有效性已得到证实，溶栓治疗的目的是在处于缺血半暗带中的脑组织出现不可逆损害之前及时再通闭塞的血管，因此越早溶栓疗效越好，随着发病至溶栓间隔时间的延长，溶栓疗效逐渐下降。然而，公众对疾病的认识程度及医疗资源的限制，导致发病3 h内能及时送达医院的患者仅3%～4%，且入院后还需接受相关多项检查以明确和排除溶栓禁忌证，从而导致实际能在3 h内接受溶栓治疗的患者更少[7-8]。美国食品药品管理局(FDA)批准应用rt-PA 静脉溶栓仅限于发病3 h内，而NINDS溶栓研究显示，即使在3 h内也是越早疗效越好[9]。有部分研究表明允许3 h内行静脉溶栓治疗急性脑梗死，但有研究表明可允许6 h内行溶栓治疗，因受侧支循环、梗死部位、全身代谢状态等其他因素影响，故静脉溶栓后出现SICH的风险并无明确溶栓时间窗，还有待进一步研究。

3 心脏病史

不同类型的心脏病均被纳入研究试验中，但它们均被分为一组，在一项研究中表明心脏病史作为急性脑梗死患者溶栓后出现SICH的独立危险因素，且前期的心衰增加了出血风险[10]。多中心rt-PA急性脑梗死实验表明，当多变量分析中仅仅包括临床变量而无影像学及实验室生化变量时，除房颤以外其他心脏疾病与SICH的发生率呈相关性[11]。在这项和另外一项研究，显示房颤病史与SICH发生率呈相关性是在单变量分析中而不是多变量分析中[3，11]。

4 溶栓前神经功能缺损评分

有研究显示，神经功能缺损评分与SICH发生率是独立相关因素。在多中心急性脑梗死试验中下降的意识水平和链激酶治疗之间的相互作用与增加SICH风险有相关性[12]。在多数研究中均缺乏症状严重程度与SICH的独立相关性，这可能是因其他变量掩盖了此项的相关性。

5 溶栓前高血糖

有研究表明[11]，急性脑梗死患者发病期间血糖增高或既往有糖尿病史与预后不良密切相关，另外还可能增加溶栓后SICH的风险。可能的机制包括高血糖会损伤细胞代谢，降低血管反应性，增加血脑屏障通透性，加重再灌注脑组织的酸中毒。Jaillard等[12]应用MRI证实，高血糖加速早期缺血性脑损伤的进展，而再灌注增加脑损伤的程度和速度。在应用rt-PA静脉溶栓试验中，将血糖>22.22 mmol/L列为禁忌证。与非糖尿病人群比较，糖尿病人群中动脉粥样硬化的患病率也较高，间接增加溶栓后SICH的风险。故应该积极控制急性期高血糖可能会改善预后。

6 溶栓前高血压

有研究表明溶栓前后的血压与SICH有重要相关性，在这项研究中，收缩期高血压是SICH一个独立的预测指标[13]。在另一研究中显示收缩期高血压在单变量分析中很重要而非在多变量分析中[3]。但无法控制的严重高血压与SICH风险的相关性是未知的，因为这类患者常未被纳入急性脑梗死静脉溶栓试验中，且临床指南建议这类患者应排除在常规临床试验外，因试验中不可控制的因素较多，病死率较高[14]。

7 血小板减少症

对于常规应用的rt-PA溶栓来说，极低的血小板计数(<100 000/μL)是禁忌证[15]，且溶栓试验一般都会排除此类患者。4项研究表明评估血小板计数作为一个潜在的独立变量[3，16-18]，其中仅一项研究表明血小板计数是个独立的危险因素[3]，余3项研究表明无论在单变量还是多变量分析中均无相关性[16-18]。

8 溶栓前头颅影像学评估

有研究表明，头颅CT检查对早期发现缺血改变非常重要，结果显示在CT指导下溶栓患者，继发HT组溶栓前头颅CT呈缺血改变的患者比例显著高于无HT组，且头颅CT呈缺血改变的患者继发HT风险是无缺血改变患者的5.63倍[19]。因CT发现早期缺血改变的敏感性和重复性均较差，故近期有研究报道急性脑梗死患者在溶栓前行多模式MRI(弥散加权成像DWI、灌注加权成像PWI、磁敏感成像SWI、磁共振血管成像MRA)评估较单纯行CT更具优势(症状性出血及死亡的发生率均明显降低)[20]。即利用PWI与DWI不匹配的影像学对发病3～6 h内的患者指导溶栓，优势在于可以知道最初急性梗死面积大小及随后可能新增的梗死灶大小，还可观察溶栓后缺血脑组织得到再灌注的面积。因多模式MRI检查的时间延长问题是未来较大的挑战，故能否完全取代CT指导溶栓还有待于更深入研究。

9 总结

总之，本文讨论了急性脑梗死患者rt-PA溶栓后出现SICH的危险因素(如高龄、起病至溶栓间隔时间、心脏病史、溶栓前神经功能缺损评分、溶栓前高血糖或既往糖尿病史、低血小板计数、溶栓前高血压及溶栓前头颅影像学评估)。但近期有研究显示急性脑梗死患者在运用rt-PA溶栓时若有头颅外伤史作为禁忌证[15，21]，此变量无回顾性系统研究，因所有急性脑梗死溶栓试验中有重大头颅外伤者均被排除在外，而本篇中也未进一步讨论。未来需要进一步研究是否有些干预治疗措施可以减少SICH的发生率，从而增加rt-PA的治疗效果。

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(收稿2016-08-10)

河南省科技厅重点科技攻关计划项目(08230045058)

R743.33

A

1673-5110(2017)02-0119-03

△通讯作者：向莉，博士，硕士研究生导师，主任医师，E-mail：xiangliyiyuan@163.com