白色脂肪棕色化的调控因素及其潜在治疗*

李佳综述，格日力审校

(青海大学医学院高原医学研究中心；青海省高原医学应用基础重点实验室； 青海—犹他联合重点实验室，青海 西宁 810001)

白色脂肪棕色化的调控因素及其潜在治疗*

李佳综述，格日力◎审校

(青海大学医学院高原医学研究中心；青海省高原医学应用基础重点实验室； 青海—犹他联合重点实验室，青海 西宁 810001)

高原物种完好适应高原低压、低氧、寒冷极端环境的能量代谢机制是怎样的，他们如何在寒冷的状态下避免低体温损伤研究作为高原医学研究的一个热点问题得到关注。近年来，有关研究发现，通过寒冷刺激，人或动物的棕色脂肪被激活，并诱导白色脂肪发生“棕色化”反应，从而有效调节体温[1]，改善糖脂代谢，保持机体能量平衡。目前国内外已发现很多与白色脂肪棕色化有关的信号通路及多种参与调控棕色化的因素，但机制并不十分明确。哺乳动物有两种类型的脂肪组织，即白色脂肪组织(WAT)和棕色脂肪组织(BAT)[2]。WAT主要是储存过剩的能量以及分泌瘦素、脂联素等内分泌因子[3]，脂肪细胞分泌的激素和细胞因子对糖代谢、脂代谢都有重要意义[4]。BAT的主要功能是产热及保持机体能量平衡，其通过解耦联蛋白-1(UCP-1)解耦联线粒体氧化呼吸过程中三磷酸腺苷(ATP)的合成，使ATP转换成热能[5]，最终以非颤抖性产热的方式释放能量[6]，从而起到保暖及保持机体能量代谢平衡的作用[7]。因此，研究参与白色脂肪“棕色化”的因素具有重要意义。本文将从白色脂肪棕色化的含义、调控因素及其潜在治疗作一综述。

1 脂肪组织及白色脂肪棕色化

1.1 脂肪组织

1.1.1 白色脂肪组织

WAT主要分布在腹股沟区、腰腹部和下肢等。脂肪组织脂滴大，线粒体含量少。其主要功能是提供长时间的代谢燃料，在人们从事劳动活动时及时补给；在需要能量补充，或没有能量摄取的情况下，经储存的甘油三酯释放脂肪酸，通过脂肪酸氧化维持组织能量平衡[8，9]。WAT在机体主要有两种存在形式：即内脏WAT(vWAT)和皮下WAT(scWAT)[10]，二者都具有储存脂滴、分泌激素、强化免疫及支撑周围组织的作用。多项研究证实皮下白色脂肪的积累可以改善胰岛素敏感性及减少2型糖尿病的危险因素，而内脏脂肪的增加更容易导致2型糖尿病和心血管并发症[11]。

1.1.2 棕色脂肪组织

BAT主要分布在肩胛区、颈部、外周血管区、肾周和心外膜等。与WAT不同的是，其主要功能是产热。BAT几乎存在于所有哺乳动物体内[12，13]。其产热功能是新生哺乳动物和婴儿对寒冷刺激的一种天然防护。BAT不仅具备天然的抗低温作用，还可以通过解耦连线粒体ATP的合成调节质子梯度。许多研究表明，寒冷刺激或饮食介导促使UCP-1表达，用以调节能量平衡，包括增加葡糖糖和自由脂肪酸氧化，导致产热增加，保护机体对抗低温环境[14，15]。BAT由许多小的脂滴组成，含有大量线粒体[16，17]。以甘油三酯形式储存在脂滴里的能量易于快速水解和脂肪酸氧化[18]。BAT前体细胞来源于与肌细胞同源的Myf5阳性细胞[19]，与肌细胞不同的是，BAT在生长发育的过程中表达PRDM16(含PR结构域的蛋白16)和BMP7(骨形成蛋白7)，这两种转录因子促使它们成为成熟的棕色脂肪细胞[20]。近年来发现BAT也存在于成年人体内，而且可以显著降低体质量指数(BMI)，其大量的血管分布利于机体产热和甘油三酯代谢，对体重有显著的影响，并调节代谢平衡[21，22]。当寒冷感知信号神经元传递到下丘脑视交叉前区时，激活交感神经系统释放去甲肾上腺素，刺激UCP-1表达和激活BAT。

1.2 白色脂肪棕色化

米色脂肪组织，即白色脂肪发生“棕色化”，这类脂肪细胞是介于白色脂肪和棕色脂肪细胞中间状态的脂肪细胞，其来源于WAT本身。棕色变的白色脂肪具有与棕色脂肪相似的生理功能，即增加产热，保护机体在寒冷环境下避免低体温损伤以及改善机体代谢平衡。WAT中出现BAT揭示了“棕色化”的真正含义。众所周知，不管是皮下白色脂肪还是内脏白色脂肪的过度增加都会发展为2型糖尿病和肥胖，从而导致心血管并发症。所以，BAT和白色脂肪棕色化对人体及哺乳动物是十分有利的。因此，探明调控白色脂肪棕色化的因素具有深远意义。

2 影响棕色化的因素

自从20世纪科学家们开始聚焦于“棕色化”以来，这一领域重要的标志性研究就是对寒冷暴露的人和动物的研究。许多类似模型的研究都显著表明，人类BAT的激活是在极度寒冷的条件下通过刺激交感神经诱导的[23]。然而，也有一些观点认为不仅仅是交感神经系统起作用，还有一些神经递质的影响。纵观所有研究，调控UCP-1基因产热的条件不仅有寒冷暴露或交感神经激活，还包括低氧、运动、饮食以及激素刺激[24]。通过这些调节因子，我们找到了一些调节棕色化过程的信号通路，包括过氧化物酶体增殖物受体γ共激活因子-1(PGC-1a)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ[25])、PRDM16[26]，活化转录因子2(ATF2)，以及TFAM(线粒体转录因子A)等信号途径。此外，其他转录和共调节因子包括鸢尾素(IRISIN)，成纤维细胞生长因子(FGF21)[27，28]，离子电位通道V型蛋白-4(TRPV4)以及一些微小RNA(microRNAs)[29]。

2.1 环境因素

2.1.1 寒冷

寒冷环境刺激BAT的激活和招募[30]，不仅促进BAT增殖，而且使WAT发生棕色化改变。这是由于寒冷刺激外周感觉神经元的瞬时感受器电位(TRP)，激活交感神经系统释放去甲肾上腺素，通过PKA/p38-MAPK信号通路激活BAT。这些信号通路还可通过转录因子PGC1α、CREB以及ATF2激活UCP-1的表达。目前，研究者主要着眼于去甲肾上腺素和β-肾上腺素激动剂对BAT的作用，却忽略了交感神经系统神经末端除了释放去甲肾上腺素，还释放一些神经递质，它们也会对BAT的功能起到一定的调节作用。此外，寒冷刺激可诱导白色脂肪和BAT中的巨噬细胞分泌儿茶酚胺，进而增加能量代谢。因此，寒冷对白色脂肪棕色化的作用受多种因素调控，明确这些因素的调控机理具有重要意义。

2.1.2 低氧

PPARγ在调节WAT和BAT的分化过程中有不可替代的作用。临床上PPARγ的作用主要表现在它的激动剂促进脂联素的表达，尤其是在治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病方面具有显著疗效[31]。Ohno[32]等在他们的研究中发现完全PPAR受体激动剂， 例如罗格列酮，可以结合和稳定PPARγ配体结合域，促使PRDM16[33]的积累。PRDM16对皮下白色脂肪细胞棕色化有关键作用。PGC-1α是参与调控机体糖脂代谢、线粒体发生、适应性产热等生理过程的关键转录共激活分子。有研究发现，低氧暴露下，PGC-1α表达增加，与PGC-1β、PPARγ等共同作用，可有效促进WAT与BAT转化[34]，与常氧下“白色脂肪棕色化”[35]作用效果一致。低氧刺激可通过代偿激活一系列细胞应答反应，促使机体不同组织PGC-1α表达及介导细胞信号通路，进而改善机体能量代谢体系。有研究发现，运动过程中，缺氧可诱导骨骼肌中PGC-1α表达，表明缺氧刺激可促使PGC-1α调节氧化代谢[36]。但目前对此研究甚少。Yin等[37]构建大鼠新生儿缺氧缺血性脑损伤模型中，分别于6 h和24 h检测大鼠神经线粒体基因和PGC-1α的表达，发现大鼠神经线粒体基因表达增加，而PGC-1α表达未曾发生变化。Lu等[38]对3T3-L1脂肪细胞进行4 h/d短暂性低氧处理，发现短暂性低氧可通过AMPK及其相关基因(如PGC-1α、PPARγ、GLUT1等)重组脂肪细胞分化，增强其胰岛素敏感性。在低氧刺激下，PGC-1α调控脂肪细胞产热、线粒体生成、糖脂代谢，以及在脂肪细胞分化过程发挥重要作用[39]。随着肥胖人群的增多，低氧刺激白色脂肪“棕色化”有望成为干预肥胖的靶向措施[40]。目前由于低氧刺激对机体PGC-1α调控作用的研究较少，而且很多研究结果存在争议，甚至有研究者认为低氧抑制白色脂肪棕色化通路。有研究结果证实，脂肪组织HIF-1α通过抑制BAT作用导致肥胖的发生[41]。笔者认为产生这些分歧的原因可能与实验的设计和低氧时间、低氧浓度及海拔等因素有关。因此，尚需进一步研究与探讨其作用机制，以探明PGC-1α与HIF-1α间如何作用，进而影响机体糖脂代谢、线粒体生成、脂肪酸氧化。

2.2 运动

运动不仅促进棕色化进程，还能改善身体机能。研究表明运动增加与代谢密切相关蛋白GLUT4和PGC-1a的表达，运动期间，中枢神经系统的激活可以促进儿茶酚胺的释放。因此，β-肾上腺受体激动剂可以促进UCP-1在急性(脂质分解)和慢性(线粒体合成、WAT棕色化)状态下的激活[42]。Stanford[43]等人认为，运动对白色脂肪的改变意义重大，包括增加线粒体合成基因的表达及线粒体活性，促进皮下白色脂肪棕色化以及改变WAT脂肪因子特性。另一些研究表明，人和啮齿类动物在运动过程中骨骼肌产生的许多肌细胞因子，包括肌抑素、β-氨基异丁酸也可以促进棕色化进程。一项针对人的初步研究发现，经过12周的运动训练，骨骼肌PGC1a和Fndc5 mRNA的表达增加，同时血浆IRISIN浓度降低。他们发现长时运动对棕色化基因影响很小，而且并未发现IRISIN水平与皮下脂肪组织UCP1 mRNA的含量有何关联[44]。因此，IRISIN是否能促进人白色脂肪棕色化仍有许多争议[45，46]。

2.3 营养素

2.3.1 辣椒素

辣椒素是辣椒属植物中的一种生物碱，其主要引发辣椒的烧灼感，很久之前就被证实可以诱导白色脂肪棕色化。辣椒素诱导棕色化的机制最近才被Baskaran等阐明[47]。他们的研究发现通过给高脂诱导饮食的小鼠补充辣椒素后，在不减少食物摄取的条件下可以控制体重增长。这种作用是通过过表达瞬时受体电位阳离子通道(TRPV1)实现的，TRPV1的表达在给予高脂饮食后通常下调[48]。另一项体外实验证实，辣椒素可以刺激钙离子进入皮下脂肪细胞内表达TRPV1。钙离子首先激活钙离子依赖的蛋白激酶Ⅱ，进而激活AMPK通路，促进脂肪分解。

2.3.2 γ-氨基丁酸

γ-氨基丁酸也是促进棕色化的重要因素。近年来的研究表明，γ-氨基丁酸不仅具有潜在的抗氧化作用，还可以调节高血糖血症，但作用机理不清楚[49]。Xie[50]等使用不同的γ-氨基丁酸补充剂，应用不同的计量对高脂饮食的小鼠做了许多的类似的实验。结果发现，使用γ-氨基丁酸治疗后，在不同程度上促进肌肉氧化还原反应，导致高脂饮食小鼠的自由氨基酸紊乱，这可能是导致血糖快速降低的原因。当然，研究者建议一定要注意控制γ-氨基丁酸的计量，尤其是应用在抵抗肥胖时。然而，Braun[51]等认为γ-氨基丁酸通过活化γ-氨基丁酸受体，减少胰岛素的胞外分泌起作用。Nakamura[52]等的实验证实，γ-氨基丁酸受体-1B亚基可以作为与生活方式相关疾病治疗的靶向干预措施，他们发现γ-氨基丁酸受体-1B亚基在脂肪细胞中的表达十分普遍，且最初是在转录水平调节瘦素的表达。笔者认为，产生这些差异结果可能与实验的设计和γ-氨基丁酸的给药方式、给药剂量以及物种的反应有关。因此，尚需寻找标准化的实验方案，用以探讨γ-氨基丁酸在调控白色脂肪棕色化过程的作用机理。

2.3.3 β-氨基异丁酸

Roberts[53]首次证明β-氨基异丁酸是一种新型的小型细胞因子，是由PGC-1α调节的，能够增加棕色脂肪细胞特异性基因表达。他们提出新的假设，即β-氨基异丁酸在人类多潜能造血干细胞(Hphsc)分化为成熟的白色脂肪细胞中是否能诱导棕色化反应。结果证实，β-氨基异丁酸能在Hphsc分化为白色脂肪细胞过程中促进棕色化基因表达，并增加线粒体活性。给予β-氨基异丁酸治疗后，通过PPARγ信号通路促进UCP-1表达增加的机制尚未明确。同时，荧光定量PCR的结果显示，在腹股沟区白色组织中，棕色脂肪特异性基因UCP-1、CIDEA高表达，而且经过β-氨基异丁酸治疗后PGC-1a和细胞色素酶C也出现高表达。这些结果证明，β-氨基异丁酸可以在体内诱导增加棕色或米色脂肪细胞特异性基因的表达。综上所述，β-氨基异丁酸是非肾上腺受体激活条件下诱导WAT棕色化的新型的小分子物质。

另一个新的发现就是β-氨基异丁酸对糖尿病的作用。Shi[54]等的研究表明，口服β-氨基异丁酸减轻高质饮食诱导的2型糖尿病小鼠肝脏内质网的压力，凋亡和糖脂代谢紊乱，是通过AMPK信号通路调控。这些结果证实，β-氨基异丁酸对2型糖尿病及其他代谢性疾病靶点是通过有效减轻肝脏线粒体压力和糖、脂代谢实现的。然而，Jung[55]等报道β-氨基异丁酸减轻胰岛素抵抗、炎症反应，以及诱导脂肪酸氧化是通过骨骼肌AMPK-PPARγ信号通路实现的。笔者认为，产生这种差异的原因可能与实验设计、给药途径及个体敏感性有关。

2.4 内源性调控因子

2.4.1 肌肉素

肌肉素[56]是骨骼肌在运动后产生的一种被称为运动因子的肽类，可以在血液中检测到[57]。同时被认为是骨骼肌特有的因子，能促进骨骼肌线粒体合成以及保持运动持久性。Liu[58]等发现肌肉素可以减少骨骼肌葡萄糖的摄入，这种作用是通过抑制Akt/PKB信号通路实现的。同时他们提出当暴露在肌肉素状态时，PPARγ和肝脏X受体a[59](LXRa)也可以导致骨骼肌对葡萄糖的摄入减少。Nishizawa也有同样的发现[60]。因此认为，肌肉素对线粒体合成和PPARγ调节的作用暗示它可能有促进棕色化反应的作用。

2.4.2 鸢尾素

在过去的许多年里，鸢尾素[61](一种由FNDC5[62]蛋白分泌的激素)引起了广泛关注，认为它也是促进棕色化过程的一个因子。运动使鸢尾素释放入血，通过表达UCP-1促进棕色化。给小鼠注射含鸢尾素微粒的腺病毒时，UCP-1基因高表达，从而增加产热和改善肥胖和糖稳态[63]。然而，关于人类鸢尾素的起源、调节和作用仍有许多争议。Kurdiova[64]等针对FNDC5基因和鸢尾素蛋白做了两项临床研究：一项研究是关于药物对2型糖尿病患者的治疗，另一项研究是运动对久坐、超重或肥胖个体的影响。根据这两项研究，他们得出如下结论，首先，临床研究与细胞培养都证实了糖尿病患者体内Fndc5/IRISIN减少，但体外培养的骨骼肌细胞未发生变化。这一结果揭示：有许多与糖尿病相关的因素调节体内Fndc5/IRISIN的水平；其次，许多导致糖尿病的因素，包括高血糖症、高甘油三脂血症和内脏性肥胖，以及肌细胞内脂肪沉积均与脂肪组织FNDC5和循环中鸢尾素水平负相关。同时体外模拟糖尿病，给予肌细胞棕榈酸脂和葡萄糖可以降低FNDC5的表达。当然，鸢尾素活性与肌细胞质量，肌肉收缩能力和代谢状态有关[65]。同时，肌生成抑制蛋白和瘦素对鸢尾素诱导的棕色化的调控也呈现出负向调控作用。

2.4.3 甲状腺激素

甲状腺素调节UCP-1的合成不依赖于肾上腺素刺激，但甲状腺激素和肾上腺素的信号通路相互关联，并以一种协同合作的方式存在[66]。甲状腺激素(T3)可直接诱导线粒体的生物活性和ucp-1的表达。T3主要通过甲状腺分泌，脂肪细胞可以通过DIO2使T4向T3转化。DIO2是通过肾上腺素刺激激活，并且易被其底物T4抑制[67]，在甲状腺功能减低时抑制肾上腺素对BAT的作用，而甲状腺功能亢进则增加肾上腺素对BAT的作用[68]。脂肪细胞有两种T3核受体，即TRα和TRβ，后者可以刺激ucp-1的表达，且与脂肪细胞内T3浓度成正比。甲状腺激素作为一种交感神经系统激动剂，在中枢水平诱导ucp-1的表达[69]。

2.5 微小核糖核酸

微小核糖核酸(MicroRNAs)是一类仅有18～25个核苷酸的小RNA，是促进白色脂肪棕色化的重要影响因素。Zheng[70]等在他们的研究中证实了microRNAs在促进白色脂肪棕色化，尤其是附睾白色脂肪棕色化过程中的重要作用。他们的研究揭示了对UCP-1具有潜在靶向作用的microRNAs miR-9 和miR-338-3p，在促进附睾脂肪组织棕色化的进程中起重要作用，这种作用是通过对UCP-1基因的转录后抑制发挥作用的[71]。Liu等研究表明miR-133a抑制白色脂肪棕色化，且负向调节PRDM16。根据这些研究，他们发现miR-133a敲除小鼠存在特殊的代谢表型，包括诱导白色脂肪棕色化，改善糖代谢，增加胰岛素敏感性[72]。同样，另一个研究小组的研究暗示miR-34a对肥胖相关的代谢紊乱可提供有效治疗，尤其是抑制miR-34a的表达可增加UCP-1在所有脂肪组织的表达。这一作用是通过下调miR-34a改善肝脏FGF21信号通路和脂质氧化[73]。另一个对肥胖和2型糖尿病起作用的microRNA是miR-155，尽管这项研究尚处于初级阶段，但对小鼠的研究表明，减少50%的miR-155，可以增加米色脂肪细胞的招募和BAT的分化。所以，减少miR-155的表达可能是治疗代谢紊乱的又一措施[74]。因为microRNA是一个大家族，目前只有小部分microRNA在代谢领域的作用被证实。例如miR-196a、miR-26和miR-30在肥胖和2型糖尿病等复杂疾病中起正向调控作用，而miR-155、miR-133、miR-27b和miR-34则起负向调控作用[75，76]。因此，需要设计更加完整的实验，探讨和发现更多调控白色脂肪棕色化的microRNA。

3 脂肪组织在代谢性疾病中的作用

现代社会的一些生活方式，包括久坐、高热量饮食、缺乏运动等很容易导致肥胖和一些代谢性疾病的发生，包括2型糖尿病、胰岛素抵抗、血脂紊乱、心脏病以及癌症等[77]。改变生活习惯是代谢紊乱病人最迫切的需求，但这很难付诸实践，且只有少数人能做到。因此，在过去的很长时间里，研究者们投入了大量的精力和物力来寻找肥胖及相关性疾病潜在的治疗方案。然而，现在的许多研究表明，解决这一问题的关键可能是脂肪组织本身。迄今为止，已有大量研究正着眼于BAT如何干预以及以哪种方式干预肥胖和2型糖尿病。尽管棕色脂肪细胞和米色脂肪细胞都有产热作用，但他们仍有许多不同之处。当然，它们也有许多相似的地方，比如都含有在激活后具有产热功能的UCP-1蛋白。UCP-1基因激活后解耦连呼吸链中合成三磷酸腺苷的电子传递链，以能量释放的方式产热[78]。所以，超重的病人在寒冷刺激后能更好地激活BAT是容易理解的，而且这也更加证明其能逆转BMI。许多研究证实对于极度肥胖的病人，其BAT的分布和激活程度很低，但是通过外科手术干预以后，BAT的活性也随之增加[79]。一项研究表明，在环境温度处于14 ℃～15 ℃的寒冷条件下暴露10天的8名患有2型糖尿病患者的外周胰岛素敏感度增加43%[80]。最近一项针对小鼠的研究也表明，寒冷暴露可以改善糖尿病小鼠肝脏X受体激动剂抗糖尿病的作用。这项研究表明，通过寒冷刺激FGF21、IRISIN以及神经调节蛋白4(Nrg4)等促进白色脂肪棕色化可能是干预胰岛素依赖型糖尿病的有效措施[81]。同样，有研究团队证实了FGF21在促进棕色化进程中的重要性，他们详细地阐明了FGF21调节慢性适应性产热是通过增加产热基因的转录以及增强棕色化脂肪的产热能力实现[82]。上个世纪，科学家们通过应用化学解偶联剂2，4-二硝基酚模拟UCP-1的作用，当给予高剂量时，造成了几乎所有细胞不规律的解耦连呼吸，结果导致许多不良后果，包括低体温和死亡。因此，探索和发现无副作用的白色脂肪棕色化进程任重道远。

4 结语与展望

综上所述，交感神经激活不是活化BAT的唯一因素，还有许多潜在的新因素促进棕色化反应。然而，它们的作用机制尚不清楚，同时我们或许会发现这些研究对人体并不像对啮齿类动物那样有效。因此，21世纪的任务就是要在BAT的指引下发现更多器官可能的分泌功能。尽管我们已经明确以上许多因素都可以促进白色脂肪棕色化，然而，寻找有效干预措施仍是一个大问题。在未来的研究道路上，随着对影响棕色化因素的深入研究，去发现更加有效的分子，减少其他因素的干扰是一项重要工作。最终通过增加BAT的招募以及诱导白色脂肪棕色化，有效实现白色脂肪棕色化。

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※：国家自然科学基金项目(31571231)；◎：通信作者，博导，教授，geriligao@hotmail.com 李佳(1987～)，女，汉族，湖北籍，2015级内科学博士研究生

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10.13452/j.cnki.jqmc.2017.02.011

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