兄妹4人肝豆状核变性诊治分析

蒋立会,丛乐乐,周梅香,毛瑞涛*

(1.上海市第六人民医院 感染科，上海市 201306，2.吉林大学中日联谊医院,吉林 长春130033 )

*通讯作者

兄妹4人肝豆状核变性诊治分析

蒋立会1,丛乐乐2,周梅香1,毛瑞涛2*

(1.上海市第六人民医院 感染科，上海市 201306，2.吉林大学中日联谊医院,吉林 长春130033 )

1 病例资料

患者男，44岁，祖籍四川，定居浙江，在沪打工。2012年初体检时发现肝硬化。2015年9月反复乏力，并逐渐出现说话口齿不清，曾在三级医院神经科就诊、当地市级医院就诊，肝脏CI均证实为肝硬化。2016年1月11日来我科就诊，结合患者近6个月逐渐出现吐字不清、长时间坐无靠背椅身体无法支撑及肝硬化病史，考虑“肝豆状核变性”可能，建议其住院明确诊断。患者2016年1月18日至上海交通大学医学院附属瑞金医院住院，入院后体检：生命体征平稳，神志清，查体合作。全身皮肤及巩膜中度黄染，见肝掌、蜘蛛痣，浅表淋巴结未及肿大。腹部平软，肝脾肋下未及，移动性浊

音(-)。双上肢肌力正常，双下肢肌力四级，NS(-)，余(-)。入院后辅助检查：白细胞8.30×109/L,中性粒细百分比66.7%，红细胞4.44×1012/L，血红蛋白137 g/L,血小板计数110×109/L；肝肾功能、血糖血脂、相关肿瘤指标均正常。肝炎病毒均阴性；自身免疫抗体阴性；血铜19.6 μmol/L，铜蓝蛋白3.76↓mg/dl；血清铁16.3 μmol/L,铁饱和度25.4%，总铁结合力64.2 μmol/L；甲胎蛋白9.97↑ng/mL；肝豆状核变性(ATP7B基因)检测到致病相关突变，铜离子结合区-，跨膜结构区p_AIa874VaI杂合突变，转导与磷酸化区-，ATP结合区p_Tie1148Thr杂合突变。腹部B超符合肝硬化；患者入院后予保肝、利胆退黄等治疗。2016年1月21日肝穿报告意见：CH-G3S4(Ishak F6)结合临床血铜明显降低，伴神经症状，符合Welson disease cirrhosis ,active.综上所述，明确诊断为肝豆状核变性。予青霉胺驱铜治疗，于2016年1月27日日出院。患者口服青霉胺后反复出现皮疹及发热，数次停药再服，现患者小剂量维持治疗中，一般状态尚可，口齿不清缓解不著，逐渐出现行走困难肝功能反复异常。

目前对Welson disease(WD)病多采用以下标准[1]：①家族遗传史：父母是近亲婚配，同胞有WD 患者或死于原因不明的肝病；②缓慢进行性震颤、肌僵直、构音障碍等锥体外系症状、体征或/和肝症状；③肉眼或裂隙灯证实有K-F角膜色素环；④血清铜蓝蛋白<200 mg/L 或血清铜氧化酶<0.2 活力单位；⑤24 h 尿铜排泄量>100 μg(1.56 μmol)；⑥肝铜>250 μg/g(干重)。判断：凡完全具备上述①-③项或l及4项者，可确诊为临床表现型；具备③-⑤者或③-④项者属症状前型。仅有①-②项或①、③项者，应怀疑WD，通过第⑥项确诊。

患者父母均健康，非近亲结婚，其兄弟姐妹4人，弟弟40岁，妹妹37岁。其兄42岁时因“肝硬化”病逝，当时病因不详，患者1年前发现肝硬化，患者明确诊断后，其弟弟妹妹在某省三级医院检测血清铜蓝蛋白，弟弟为87.76↓mg/dl，妹妹为101.9↓mg/dl，较正常值明显偏低，符合诊断标准中的①②④，可确诊为临床表现型,建议进一步肝穿或基因检测，因条件有限而放弃。

2 讨论

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD，)又名Wilson病(WD),是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病。在不同的种族、家族及个体临床表现差异很大，其起病形式可急可缓，表现复杂多变，易误诊为各种不同的疾病[2]。首发症状在小年龄组以肝脏症状多见，与一般肝硬化无特征性差异，在大年龄组以神经症状多见，主要表现为椎体外系症状；角膜色素环(K-F)是由于铜沉积于角膜后弹力层所致，为WD 的特异性表现[3]。因为本病系常染色体隐性遗传，故在本家族(尤其同胞)中有该病或上述症状者，应高度怀疑本病[4]。血清铜蓝蛋白(CP)正常为200-500 mg/L[5]，患者<200 mg/L，<80 mg/L是诊断WD的强烈证据[6]。对于临床检查和实验室检测后仍很难确诊的WD 患者,通过对ATP7B 基因进行分子遗传学检测,明确致病的等位基因来确诊非常有用[7]。西方国家WD患者以WD基因第14号外显子His1069Glu突变最多见(约38%)；中国、日本等亚洲国家以8号外显子Arg778Leu最常见( 约37%)[8,9]。该患者ATP7B基因检测为跨膜结构区p_AIa874VaI杂合突变，ATP结合区p_Tie1148Thr杂合突变，与我国最常见的8号外显Arg778Leu 不同，但临床表现也是肝脏损害与神经系统改变为主。临床有报道家族中姐弟共患WD，但兄妹4人均诊断WD尚无报道，并且4人发现疾病年龄均在40岁左右，是否与基因突变的类型有关。吴志英等认为基因突变类型与临床表型关系密切，突变类型不同，患者起病年龄及受累器官亦不同[10]。临床医生应加强WD患者血缘关系亲人的筛查并告知其必要性，尤其当有不明原因肝脏损害或神经系统症状时，要高度怀疑WD。WD是目前少数可以治疗的神经遗传病之一，患者如能在发病早期或症状前期即被确诊并得到及时治疗，大多预后良好，反之病情逐渐加重甚至危及生命[11]。

[1]王 娟，张芳芳，韩永升，等.Wilson病患者眼区情绪认知障碍的研究[J].中国神经精神疾病杂志,2012,38(5):301.

[2]Yarze JC,Martin P,Munoz SJ,et al.Wilson’s disease:current status[J].Am J Med ,1992,92:643.

[3]马 溦，刘元元.肝豆状核变性的治疗进展[J].中国老年性杂志,2015，9：2562.

[4]胡纪源 吕达平 王共强，等.肝豆状核变性的临床误诊研究[J].中华医学杂志,2001,81(11):642.

[5]Ala A，Walker AP，Ashkan K，et al．Wilson’s disease[J].Lancet, 2007,369：397．

[6]梁秀龄，陈 曦，李洵桦，等．肝豆状核变性临床若干问题[J]．中华神经科杂志，2005，38：57．

[7]徐 彬,余元勋,鲍远程,等.ATP7B 基因突变与肝豆状核变性发病关系的探讨[J].安徽医科大学学报,2015,50(12):1762.

[8]黄 帆，梁秀龄，王 莹，等.肝豆状核变性基因Arg778Leu突变与临床表现关系研究[J].中华神经科杂志,2000,33:290.

[9] 梁秀龄，马少春，徐评议，等.肝豆状核变性病基因突变的检测及酶切诊断方法[J].中华神经科杂志，2000,33:159.

[10]吴志英,王柠,林珉婷,等.Wilson病基因突变类型与临床表型的关系[J].中华医学杂志，2003,83(4):309.

[11]喻绪恩，胡文彬，韩咏竹，等.Wilson 病在安徽省的地域性[J] .中国神经精神疾病杂志,2012,38(7):435.

1007-4287(2017)08-1456-02

2016-06-16)