抑制一过性食管下括约肌松弛治疗胃食管反流病的研究进展

陈宏达 曹燕飞 施一春 张咩庆

抑制一过性食管下括约肌松弛治疗胃食管反流病的研究进展

陈宏达 曹燕飞 施一春 张咩庆

胃食管反流病（Gastricesop hag itis reflux diseas，GERD）是临床最常见的疾病之一，GERD病程较长且极易复发，严重影响了生活质量。主要表现为食管症状和食管外症状，增加发展为Barrett食管及食管癌的危险。从发病机制来看，GERD与食管下括约肌（low esop hag ealsp hincter，LES）功能失调，特别是与一过性食管下括约肌松弛（transit LES relaxation，TLESR）有关。目前抑制TLESR，防止过多的胃内容物反流入食管，避免食管黏膜损伤的治疗方法已成为国内外研究的热点。

胃食管反流病 一过性食管下括约肌松弛 内镜疗法 针灸疗法

胃食管反流病（gastricesophagitisreflux diseas,GERD）是一种常见疾病，其发病率在世界范围内呈逐年上升趋势，且随年龄增长而增加，40～60岁为高发年龄[1]。全球不同地区患病率亦不相同，西方国家较高，但我国近年来GERD患病率在逐年升高[2]。烧心和反流是GERD最常见的典型症状，有研究发现该症状是由病理性食管酸暴露所导致[3]，因此质子泵抑制剂（PPI）是目前治疗GERD的主要方法，但当反流症状由非酸反流产生或仅部分与酸反流相关时，其治疗效果极为有限。根据Meta分析提示服用PPI后进行反流监测，弱酸反流是常见的反流形式，为抑酸治疗效果欠佳的重要原因[4]。作为GERD的根本病因，一过性食管下括约肌松弛（transit LES relaxation，TLESR）是指非吞咽情况下食管下括约肌发生自发性松弛，其松弛时间明显长于吞咽时食管下扩约肌（low esophagealsphincter,LES）松弛，可持续8～10s，并常伴有胃食管反流，其可由进食及胃扩张触发，而由睡眠、麻醉及迷走神经阻滞终止。侯晓华等[5]的研究发现健康人中35%的TLESR伴随胃食管反流（gastricesophagitis reflux，GER），而GERD患者则有65%TLESR伴随GER，GERD患者TLESR出现的频率较健康人明显增多。所以在探索GERD的新治疗方法方面，如何抑制TLESR防止过多的胃内容物反流入食管正成为近年来的热点，本文对该领域的研究进展综述如下。

1 药物抑制TLESR

主要有γ-氨基丁酸（γ-aminobutiric acid，GABA）受体激动剂类、阿片肽类、NO抑制剂类等，通过抑制迷走神经信号的传入、迷走神经中枢孤束核和背核间信号传递以及迷走神经信号的传出，抑制TLESR，其中在GABA受体激动剂方面的研究最为突出[6]。GABA受体广泛存在于孤束核和迷走神经背核中，而孤束核和迷走神经背核是重要的迷走神经感觉和运动核团,主要控制吞咽和TLESR产生。近来在动物实验中发现GABAB受体激动剂Baclofen可以影响TLESR和反流[7]。临床研究也得出类似的结论，在健康志愿者和GERD患者中均发现Baclofen可以明显减少TLESR[8]，可抑制酸和非酸反流[9]。因此GABAB受体的激活可作为抑制迷走神经的兴奋，进而减少TLESR的发生靶点。然而Baclofen易引起头晕、头痛、嗜睡等中枢不良反应。长期用药者突然撤药可诱发癫痫、幻觉等停药综合征，且Baclofen的药物半衰期较短（仅3～4h），限制了其在临床上的应用[10]。

2 内镜治疗

内镜下治疗的原理是通过改变胃食管交界处解剖或组织结构上的异常来减少反流频率和反流量。首先，内镜下热能射频治疗是目前内镜下治疗GERD的最常用方法。射频治疗针经活检孔道送达齿状线附近,刺入食管下端的肌层进行热烧灼，使肌层纤维化,增加食管下端张力,起到抗反流作用，Leeds等[11]指出，热能射频治疗可有效改善GERD症状、提高生活质量、降低食管酸暴露。吞咽困难、吞咽痛、胸痛及胃轻瘫风险，但胃黏膜损伤等是热能射频治疗常见的不良反应；其次，目前应用较多的无切口胃底折叠术（endoluminal gastroplication，ELGP），内镜经口咽入路，将贲门附近胃或远端食管黏膜缝合使之形成皱襞，达到减少反流的目的[12]，如果该治疗失败，还可实施修正版的腹腔镜胃底折叠术，同时可减少食管炎、食管裂孔疝的发生率，但一项多中心前瞻性研究提示，该手术可在短期内改善GERD症状，提高患者生活质量，但研究所纳入的文献缺乏随机对照试验，因此未来仍需行随机对照研究验证其疗效[13]；再次，内镜下注射治疗，于食管下段-贲门局部黏膜下注射生物相容性物质或硬化剂生物聚合物如Enteryn（由8%次乙基乙烯醇共聚物溶于二甲氧硫中形成）通过增加GERD患者静息时LES静息压引起LES膨胀，LES静息压和强度增加，贲门部适应胃内压力变化的能力增强，减少GERD患者的食管酸暴露时间，从而达到治疗GERD的目的。行植入治疗的大部分患者可停用所用的PPI。但美国食品与药物管理局（FDA）报告了注射Enteryn导致死亡的案例，故FDA告诫停止使用Enteryn治疗GERD[14]；最后，近年来还出现了Medigus SRS内镜系统、LinX抗反流系统以及LES-EST等新型内镜治疗CERD的方法，其近期效果显示可以改善反流、减少药物依赖。但在这些技术变成治疗GERD的主要方法之前，其安全性、有效性、持久性及费用等方面均需经过全面的评价。

3 手术治疗

外科治疗的适应证：如果采用正规内科药物治疗无效或反复出血，严重的反流伴食管裂孔疝、合并反复发生肺炎、Barrett食管可疑恶变者，可以选择外科抗反流手术或施行腹腔镜下胃底折叠术。目的是为降低反流，增进食管排空速度，减低胃酸及解除食管梗阻。手术及内镜治疗主要适用于食管瘢痕狭窄（可行扩张术或手术纠正术）以及内科治疗无效的患者腹腔镜下胃底折叠术则是治疗 GERD的经典术式[15]。有研究显示[16-17]，胃底折叠术除能有效增加食管下段压力外,还能使TLESR发生率降低50%，并使TLESR伴反流的发生率由47%降至17%，其机制为胃底成形术可以在食管下括约肌周围建立高压区，可降低贲门紧张度，从而降低因胃张力增高而诱发TLESR的发生率。但是采用胃底折叠术治疗容易出现因折叠术加强过度导致的对吞咽诱发的LES松弛的影响。

4 中医针刺治疗

祖国医学认为，足三里是足阳明胃经的合穴，又为下合穴，善治胃腑病证。针刺足三里、中脘，具有和胃降逆、理气止痛作用。太冲为肝之原穴，具有疏肝行气、解郁之功效；内关、公孙为八脉交会穴，具有开胸和胃之功效。诸穴合用，共奏疏肝理气、降逆和胃之效，达到治疗胃食管反流病的作用。葛立军等[18]分别针刺足三里、内关、中脘、太冲等穴，梁波等[19]针刺中脘不同组穴，来治疗胃食管反流病，皆显著改善临床症状，降低复发率。其中医理论基础为“经络内属脏腑,外络于肢节”。林晗等[20]针刺足三里发现能提高难治性GERD患者LES静息压，增加LES长度，提高食管体部整体蠕动压力及完整性，提高正常吞咽所占比例。陈姗姗等[21]电刺激足三里发现能提高难治性GERD患者的LESP，加强其食管胃交界处的抗反流屏障。动物实验发现电针刺猫足三里穴可以增加食管体部的运动和LES静息压，同时抑制胃扩张所致的TLESR[22]，针刺足三里穴对包括食管在内的整个消化系运动功能具有良性调节作用，这取决于机体的原先机能状态及针刺的刺激强度[23]，可减少TLESR的发生，而不会影响吞咽诱发的下食管括约肌松弛。因此针刺治疗可能为GERD患者提供一种新的治疗手段。有学者认为其作用的发挥与神经-体液因素有关[24]。有研究报道电针刺调节狗胃液分泌的实验中发现胆碱能神经阻断后电针刺的效应消失[25]。在研究大鼠胃运动的实验中，迷走神经切断或阿托品阻断可使电针的效应大部分消失[26]，因此认为针刺足三里穴的传出途径是迷走神经。针刺足三里穴对周围神经的刺激产生针感冲动,激发相关的副交感神经,传入相应的各级中枢,通过躯体神经-下丘脑（腹内侧）-延髓（迷走背核复合体）-迷走神经-食管中枢调控机制而进行综合性调节活动,恢复LES正常生理功能[27]。

相对于采用手术、药物方法抑制TLESR，针刺治疗中医特色显著,疗效突出,无明显的不良反应，易为患者所接受,为胃食管反流病治疗提供了一种新的选择，但其具体作用机制仍需进一步阐明。

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2016-06-21）

（本文编辑：马雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.17.2016-935

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张咩庆，E-mail：315776744@qq.com