肝源性溃疡的发病机制与药物治疗

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(南华大学附属第二医院消化内科，湖南 衡阳 421001)

·小专论·

肝源性溃疡的发病机制与药物治疗

贾昊鹍，王正根*

(南华大学附属第二医院消化内科，湖南 衡阳 421001)

肝源性溃疡是指在肝硬化基础上出现的消化性溃疡，是肝硬化患者上消化道出血的常见原因，其发病率较单纯消化性溃疡者高。目前肝源性溃疡发病机制尚未完全明确，可能是门脉高压、肝功能不全等多种因素共同影响发展而成的。因存在肝硬化的基础，肝源性溃疡的治疗除抗溃疡治疗外，还需考虑原发病的治疗，治疗上存在一定的难度。本文结合国内外的研究结果，对肝源性溃疡的发病机制及药物治疗特点予以综述。

肝源性溃疡； 发病机制； 药物治疗

肝源性溃疡(hepatogenic ulcer，HU)是肝硬化常见的并发症，肝硬化程度越严重，其发病率也越高[1]。肝源性溃疡起病慢，易反复，病程可长达若干年，临床表现以无规律性的上腹痛最为常见，此外还可表现为腹胀、食欲减退、反酸、嗳气等，症状不典型，易被肝硬化本身症状所掩盖而误诊或漏诊[2]。肝源性溃疡易合并上消化道出血，是肝硬化非食管静脉曲张破裂出血最常见的原因之一[3]，Holland等[4]的研究表明，肝源性溃疡合并上消化道出血的死亡率较非肝硬化者显著升高。随着肝硬化患者的增多，肝源性溃疡在临床上已十分多见，而因存在肝硬化的基础，其治疗上存在许多困难，尤其是并发上消化道出血时，一般的抑酸治疗常不能取得令人满意的效果。

1 发病机制

肝源性溃疡的发病机制仍未完全阐明，目前认为门静脉高压所致的胃黏膜血液循环障碍是肝源性溃疡发病的基础，同时伴有其他多种因素。值得一提的是，与消化性溃疡不同，多项研究[5-6]表明，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，HP)感染并非肝源性溃疡的主要致病因素。

1.1门静脉高压研究表明，合并食管静脉曲张及门脉高压性胃病的肝硬化患者，肝源性溃疡的发生率高于无门脉高压表现的患者，且食管胃底静脉曲张的程度越严重，肝源性溃疡的发病率越高[7]。肝硬化形成门静脉高压后，导致静脉回流受阻，胃黏膜下毛细血管扩张、通透性增加，血浆外渗导致黏膜下广泛淤血水肿，同时胃黏膜下形成大量动静脉短路，血流分流使有效血流量减少，肠道有毒物质不能完全清除，进而导致组织缺氧、代谢紊乱、黏膜防御机制减弱、氢离子渗透增加等，造成胃黏膜组织损伤[8]，从而导致溃疡的发生发展。

1.2肝功能不全随着肝功能Child-pugh分级级别的增高，溃疡病发生率亦逐渐增高。肝功能不全使体内激素水平严重紊乱，胃泌素、组胺、5-羟色胺等激素水平升高，使胃酸处于高分泌状态，同时长期肝功能不全导致肝脏代偿及合成功能减弱，进而出现维生素A缺乏、低蛋白血症等使胃黏膜修复能力明显下降，最终形成溃疡，并使溃疡难以愈合。由于发生机制中，以胃黏膜的保护因子受损为主，故而使HU中以胃溃疡多见[9]。肝源性溃疡病人肝功能Child-pugh分级多为B、C级，提示肝源性溃疡的发生也是肝硬化晚期表现，伴随肝硬化病情的发展而发生。

1.3内毒素血症肝脏功能受损后，可通过肠—肝轴减少肠道的血供和蠕动、改变胆汁的分泌等因素，导致肠道黏膜损坏和肠道菌群失衡。而肠黏膜屏障功能减低，肠道菌群失调以及肝脏清除内毒素能力下降等多种因素可导致肠源性内毒素血症发生率增加[10]。在内毒素血症的作用下，TNF-α等多种炎症介质的表达升高，导致胃黏膜的损害，同时内毒素可激活激肽系统，使胃肠道血流减少，导致组织供血不足而影响细胞代谢，使胃黏膜抵抗力下降，从而增加了消化性溃疡发生的几率[11]。

1.4其他肝源性溃疡的发生还可能与胆汁返流对胃黏膜的损害、抗生素及刺激性食物的摄入、肝炎病毒所致的免疫复合物沉积以及精神应激等因素相关[12]。

2 药物治疗

肝源性溃疡因存在肝硬化的基础，容易反复发生，其治疗一直是临床上的难题。肝源性溃疡形成是多因素作用的结果，治疗上应采用内科综合治疗。治疗原则包括积极处理原发病，选择对肝脏副作用小的抗溃疡药物，疗程应延长，加强胃肠黏膜保护剂的应用，同时予以护肝治疗，对门脉高压明显者应长期服用降低门脉压药物。由于HP感染并非肝源性溃疡的主要病因，故幽门螺杆菌感染阳性的患者是否应予以抗HP治疗仍存在争议，相关研究[13]表明根除幽门螺杆菌有利于肝源性溃疡的愈合。

2.1降低门静脉压力门静脉压力升高是肝源性溃疡形成的重要基础，故针对降低门脉高压的治疗在解决溃疡方面有着良好的疗效。临床上常选用非选择性β受体拮抗剂，其可对心脏β1受体产生抑制作用，从而减慢心率，减弱心肌收缩力，降低全身循环血量；也可对β2受体产生抑制，促使内脏血管收缩，降低门静脉血流量。大量临床研究表明，质子泵抑制剂联合非选择性β受体拮抗剂治疗肝源性溃疡比单用质子泵抑制剂效果好，对症状改善明显。目前，普萘洛尔是临床上应用较为成熟和广泛的非选择性β受体阻滞剂[14]。其他常用的药物包括纳多洛尔、卡地洛尔等。

2.2抑酸药肝源性溃疡的病因和发病机制提示，胃酸的侵蚀作用是其重要的发病原因之一。因此，抑制胃酸分泌是促进溃疡愈合的重要措施。肝源性溃疡抑酸治疗效果较普通溃疡差，可适当延长抑酸剂治疗疗程。目前临床上常用的抑酸药主要有H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂。

2.2.1 H2受体拮抗剂(H2RA) H2RA可竞争性的阻断壁细胞基底膜的H2受体。对基础胃酸分泌的抑制作用最强，对进食、胃泌素、迷走兴奋等诱发的胃酸分泌也有抑制作用。因此，H2RA对基础胃酸及夜间胃酸分泌均有良好的抑制作用。除此之外，门静脉及肝静脉存在H2受体，H2RA可作用于门静脉及肝静脉系统，疏通窦后梗阻所致门脉高压。与普萘洛尔合用可起到协同作用进一步降低门脉压力，有利于HU愈合。常用药物包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。疗程一般为4～6周。

2.2.2 质子泵抑制剂(PPIs) PPIs与胃内H+-K+-ATP酶共价结合从而抑制质子泵分泌胃酸，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长[15]，是目前临床上最常用的抑酸药物。质子泵抑制剂在药代动力学方面存在差异[16]，故不同药物的临床应用不尽相同。①奥美拉唑、兰索拉唑均在肝脏被细胞色素P450中的CYP2C19代谢，而肝功能不全会引起CYP2C19酶表达降低，易造成其在人体内的蓄积[17]，故严重肝功能不全者应减少用药剂量；②泮托拉唑与P450酶的结合力较奥美拉唑及兰索拉唑弱，而且还可通过硫酸基转移酶的相代谢旁路代谢，在肝功能不全时的蓄积作用较弱，使其在临床应用中具有稳定性与广泛性的特征；③雷贝拉唑基本上不依赖细胞色素P450，而主要经过非酶途径代谢，因此雷贝拉唑对患者肝功能影响小，更加适合肝病患者的治疗需要[18]；④埃索美拉唑是第一个单一奥美拉唑S异构体，其抑酸效果优于其他PPI，且不良反应少。埃索美拉唑同样通过CYP2C19和CYP3A4代谢，但其通过CYP2C19代谢的比例明显低于奥美拉唑，因此比奥美拉唑有更低的体内清除率、更高的血浆浓度从而具有更强的抑酸效应[19]。根据质子泵抑制剂的药物代谢特点，肝源性溃疡患者应尽量选用对肝脏影响较小的泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等PPIs制剂。

2.3胃黏膜保护药胃黏膜保护药能防止胃黏膜进一步损伤，与抑酸药合用可促进胃黏膜的愈合。①铋剂：秘剂能够隔离胃酸及胃蛋白质对溃疡的刺激，促进内源性前列腺素的合成，聚集表皮生长因子从而促进溃疡的愈合；②硫糖铝：在酸性胃液中凝聚成糊状黏稠物，附着于黏膜表面，阻止胃酸及胃蛋白酶侵袭溃疡面，有利于黏膜上皮细胞的再生和阻止氢离子向黏膜内逆弥散，促进内源前列腺素合成，从而达到保护胃黏膜的作用；③铝碳酸镁：其具有独特的网状结构，不仅能使胃酸中和，同时能在胃中酸性条件下与胃内胆汁酸结合，它还可以可逆性结合胆酸、胃蛋白酶，起到有效而迅速的止痛作用；④其他常用的胃黏膜保护药物还包括米索前列醇，替普瑞酮等。

2.4其他除了溃疡病的治疗，针对原发病的治疗也必不可少。①护肝药：促进肝功能的恢复，使肝脏对胃泌素、5-羟色胺等物质的灭活能力得到恢复，也可有效地代谢体内毒性物质，减少胃黏膜损伤，同时，肝脏功能的恢复有利于白蛋白等物质的合成，能够促进胃黏膜的修复；②人血白蛋白：必要时可输注人血白蛋白，纠正低白蛋白血症，促进胃黏膜修复；③病毒性肝炎患者必要时予以抗病毒药物。

3 小 结

综上所述，肝源性溃疡的发生发展可能与肝硬化所致的门静脉高压密切相关，同时还可能与肝功能不全、内毒素血症、胃黏膜损害增加、肝炎病毒的免疫复合物沉积等因素有关。不同于消化性溃疡的治疗，针对目前所知的发病机制，治疗上应予以内科综合治疗，包括降低门静脉压力、抑酸、保护胃黏膜等，尤其在PPIs制剂的选择上，优先考虑对肝脏影响相对较小的泮托拉唑、雷贝拉唑等，同时还需兼顾原发病的治疗。大量研究表明幽门螺杆菌非肝源性溃疡的主要致病因素，但相关研究表明根除幽门螺杆菌有利于肝源性溃疡的愈合，故抗幽门螺杆菌治疗是否列入肝源性溃疡的常规治疗仍有待商榷。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.02.024

2016-09-16；

2016-12-28

*通讯作者，E-mail:wangzghd@qq.com.

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