嗜酸性粒细胞与冠心病的关系

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冠心病(coronary heart disease，CHD)是全球公认的常见多发病，严重影响着人类健康及生活质量，同时也是引起人类经济负担较重的疾病之一。尽管近年来心血管疾病的诊疗方法已取得突飞猛进的发展，但其死亡率仍占全世界总疾病死亡率的30%，远远超过癌症等其他疾病，预计到2030年由心血管疾病造成的花费将达到10 440亿美元[1]。因此，更加简单、及时、准确判断冠心病病情及预后的指标成为冠心病的研究方向。炎症作为冠心病的重要启动环节，其中白细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞及单核细胞在评价冠心病病情及预测冠心病预后的地位倍受关注。而嗜酸性粒细胞(eosinophil ，EOS)是一种多功能的白细胞，依赖其定位和活化状态，它可以在多种生理和病理过程中发挥作用[2]。最近研究显示急性心肌梗死病人血栓中有EOS浸润情况，这也表明了嗜酸性粒细胞参与CHD的发病过程[3]。本研究嗜酸性粒细胞的生理、发病机制及嗜酸性粒细胞与冠心病的临床关系进行综述。

1 嗜酸性粒细胞的生理

1.1 嗜酸性粒细胞的生成 嗜酸性粒细胞的在基础环境中维持着动态平衡，一方面靠骨髓母细胞的增殖、分化，骨髓中的贮存池可以在外周血清中嗜酸性粒细胞骤减时提供源源不断的补给；另一方面，嗜酸性粒细胞的破坏同样影响着其生成，体外试验表明，IL-3、IL-5和GM-CSF抑制嗜酸性粒细胞凋亡的作用至少达12 d～14 d，而在缺乏这些细胞因子情况下，嗜酸性粒细胞的生存期不到48 h，此时组织中的嗜酸性粒细胞通过自身分泌作用调节自身生存期[4]。而嗜酸性粒细胞分泌的大量L选择素，可以介导各种粒细胞黏附于血管壁，激活炎症瀑布效应，游走于损伤炎症部位发挥作用[5]，从而导致冠脉粥样硬化的形成。

1.2 嗜酸性粒细胞的迁移 ①趋化因子：介导嗜酸性粒细胞聚集的趋化因子包括花生四烯酸衍生物如白三烯B4(LTB4)，某些脂质介质如血小板活化因子、细菌产物、白介素和各种化学因子[4]。这些趋化因子一方面使EOS准确到达指定位置，另一方面也在为EOS的迁移铺平道路，即增加血管通透性、损伤内皮细胞，损伤的内皮细胞促进炎症的进一步级联反应，血小板活化因子的释放即促进血栓的形成，同时进一步作为趋化因子促进嗜酸性粒细胞的生成，这是嗜酸性粒细胞导致冠心病，尤其是急性心肌梗死的重要基础。

②黏附分子：目前最主要的黏附分子包括P-选择素、CD18(b2整合素)和b1整合素。其中b2整合素与细胞间黏附分子相互作用，b1整合素与血管细胞黏附分子-1相互作用[6]，为嗜酸性粒细胞聚集于冠脉血管中发挥作用提供了基础。

③受体系统： 近些年的研究表明，嗜酸性粒细胞表面有一种DP受体，在其与内皮细胞配体结合滚动时，嗜酸性粒细胞可产生一种刺激物质PGD2，它可以促进钙离子的释放，增强Th2淋巴细胞的活化，协助嗜酸性粒细胞的迁移，同时EOS表面有IgG，C3b及IgE的受体[7]，这些受体与特异物质结合后可抑制抗凝血，促进血栓的形成，同时凝集的血小板可释放嗜酸性粒细胞阳离子蛋白，导致嗜酸性粒细胞的浸润，且聚集的嗜酸性粒细胞还可产生少量IL-8，研究表明，IL-8与冠心病事件中的斑块破裂有关[8]。

1.3 嗜酸性粒细胞的功能 ①抑制嗜碱性粒细胞的速发性过敏反应：EOS通过趋化炎症部位，产生前列腺素E，吞噬嗜碱性粒细胞，释放组胺酶等抑制组胺释放从而抑制变态反应。②参与蠕虫的免疫反应：嗜酸性粒细胞借助细胞表明的PC受体和C3受体粘着于蠕虫体上，并释放颗粒内所含的碱性蛋白和过氧化物酶等酶类损伤蠕虫体[9]。③免疫自稳：组织嗜酸性粒细胞可以通过自分泌、旁分泌的方式调节疾病微环境[10]。实验表明，当小鼠人为去除或不产生嗜酸性粒细胞时，浆细胞的寿命将明显降低，这也预示着嗜酸性粒细胞在一定程度上阻止浆细胞的抗炎作用，同时也有实验指出在缺乏L选择素的大鼠中，淋巴细胞返回外周淋巴结以及粒细胞浸润炎症部位的比例都大为下降[11]。

2 嗜酸性粒细胞的发病机制

首先，嗜酸性粒细胞能产生多种促炎症介质及免疫调节分子。它们通常定居在黏膜组织，在Th2型免疫应答过程中，来自骨髓及血液中的嗜酸性粒细胞被募集到炎症部位[12]。其次，嗜酸性粒细胞浸润心脏组织，脱颗粒释放主要碱性蛋白和阳离子蛋白引起组织损伤，引发急性心包炎，心肌炎或心内膜炎(坏死期)；在受损的心内膜处可出现附壁血栓(血栓形成期)[13]。最后，白色脂肪组织中的嗜酸性粒细胞产生了IL-4，并且辅助替代激活的巨噬细胞，以维持新陈代谢的动态平衡及增加糖耐量[14]。而高血糖毋庸置疑是冠心病的危险因素之一。

3 嗜酸性粒细胞与冠心病的关系

3.1 与冠心病的危险因素的关系 一些流行病学研究提示白细胞、中性粒细胞和EOS升高为冠心病的危险因素[15]。针对冠心病病人的临床研究也证实这一观点。对非急诊冠脉造影病人的研究发现，EOS增高与冠心病病人的危险因素有一定关联[16]。在观察急性心肌梗死病人外周血中EOS和血小板数量变化的意义时发现，在研究的12个冠脉血栓标本中，无论是白血栓还是红血栓，都观察到EOS浸润，表明AMI病人外周血中EOS数量及百分比均明显下降，而且与心肌坏死标志物肌钙蛋白呈负相关[17]。同时临床上嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)的病人发生血栓的概率明显增加，近1/4～1/2的HES病人发生过ACS[18]。因此，EOS参与冠心病的进展过程，同时是血栓形成必不可或缺的因子。

3.2 与冠心病的病变部位与支数的关系 相关趋势研究显示，多支血管病变、左主干病变、冠脉内血栓、支架内再狭窄等参数在不同嗜酸性粒细胞分组中的差异有统计学意义[16]。

3.3 与冠心病的病变支数的关系 急性心肌梗死病人血常规与冠脉病变严重程度的关系时发现，左主干、三支病变的心肌梗死病人血常规中EOS显著高于单支、双支血管病变组[19]。

3.4 与冠心病的严重程度的关系 目前尚未有研究数据表明EOS与冠心病的严重程度及预后有一定的相关关系。但在对血管痉挛性心绞痛(vasospasm angina pectoris，VAP)研究中表明，EOS计数水平预示VAP病人的病情严重程度，冠脉痉挛可能会激活EOS，进而使之与肥大细胞诱发血管活性物质，促使冠脉平滑肌痉挛[20]，进一步加重VAP的病情进展。

4 展 望

目前对于嗜酸性粒细胞与冠心病的研究，只是表明嗜酸性粒细胞与冠心病病变部位、病变支数有一定相关性，嗜酸性粒细胞在急性心肌梗死的病人中，参与血管血栓形成的过程，是冠心病的危险并发症之一，但不能显示嗜酸性粒细胞是冠心病的早期诊断依据和影响预后的因素，而且嗜酸性粒细胞导致斑块破裂的机制、嗜酸性粒细胞随冠心病进展时间的变化、嗜酸性粒细胞浸润心肌组织的机制仍需要进一步研究与分析。

[1] 廉银珠，秦秀娇.胆红素与冠心病关系的研究进展[J].中华心血管病杂志，2016，44(1)：76-79.

[2] Fukushima K，Matsumura I，Ezoe S，et al.FIPILI-PDGFR alpha imposes eosinophil lineage commitment on hematopoietic stem /progenitor cells [J].J Boil Chem，2009，284 (12)：7719-7732.

[3] Sakai T，Inoue S，Matsuyama TA，et al.Eosinophils may be involved in thrombus growth in acute coronary syndrome [J].Int Heart J，2009，50(3)：267-277.

[4] 郑霞，邓丹立，杨辉红，等.嗜酸性粒细胞增多与临床[J].实用医技杂志，2008，15(5)：654-656.

[5] 黄刚，殷跃辉.外周血白细胞及其亚类与冠状动脉粥样硬化性心脏病预后的关系[D].重庆：重庆医科大学，2008.

[6] Ali S，Kaur J，Patel KD.Intercellular cell adhesion molecule-1，vascular cell adhesion molecule-1，and regulated on activation normal T cell expressed and secreted are expressed by human breast carcinoma cells and support eosinophil adhesion and activation[J].Am J Pathol，2000，157(1)：313-321.

[7] Gleich GJ，Adolphson CR.The eosinophilic leukocyte： structure and function [J].Adv Immunol，1986，39 ： 177- 253.

[8] 杨秀平，.白介素8与冠心病[J].中国实用医药，2011，6(24)：241-242.

[9] 姚泰.生理学[M].第5版.北京：人民卫生出版社，2001：55-62.

[10] Chu VT，Frohlich A，Steinhauser G，et al.Eosinophils are required for the mainten ance of plasma cells in the bone marrow [J].Nat Immunol，2011，12(2)： 151 -159.

[11] Frangogiannis NG，Smith CW，Entman ML.The inflammatory response in myocardial infarction[J].Cardiovasc Res，2002，53(1)：31-47.

[12] 姬鹏宇，李娜，杨帆，等.嗜酸性粒细胞功能与疾病研究进展[J].热带医学杂志，2014，14(3)：37-40.

[13] 孟晓梅，方理刚，严晓伟，等.嗜酸性粒细胞增多累及心脏的病例分析和文献复习[J].中国循环杂志，2007，22(4)：289-291.

[14] Kay AB，Phipps S，Robinson DS.A role for eosinophils in airway remodeling in asthma [J].Trends Immunol，2004，25(9)： 477 -482.

[15] Sweetnam PM，Thomas HF，Yarnell JW，et al.Total and differential leukocyte counts as predictors of ischemic heart disease： the Caerphilly and Speedwell studies[J].Am J Epidemiol，1997，145(5)： 416-421.

[16] 班丽素，陈郁，张文玲，等.嗜酸性粒细胞计数与冠心病危险因素相关分析[J].标记免疫分析与临床，2015，22(7)：608-610.

[17] 王德昭，魏欣，宋蓓，等.急性心肌梗死患者外周血中EOS和血小板数量变化的意义[J].华南国防医学杂志，2015，29(11)：827-830.

[18] Avramakis G，Papadimitraki E，Papakonstandinou D，et al.Platelets and white blood cell subpopulations among patients with myocardial infarction and unstable angina[J].Platelets，2007，18(1)： 16-23.

[19] 谷海荣，吴永全.急性心肌梗死患者血常规与冠脉病变严重程度的关系[D].北京：首都医科大学，2016.

[20] 余文辉，花纯宏，周小梅，等.血管痉挛性心绞痛患者嗜酸性粒细胞计数及纤维蛋白原测定的临床意义[J].国外医学：临床生物化学与检验学分册，2005，26(12)：889-892.