SOCS调控树突状细胞在炎症性皮肤病中的作用机制研究进展

李天航 史冬梅，2



SOCS调控树突状细胞在炎症性皮肤病中的作用机制研究进展

李天航1史冬梅1，2

细胞因子信号抑制因子基因可通过对树突状细胞成熟分化的调控，影响免疫应答的平衡稳定，在炎症性疾病的发生、发展中具有重要影响。本文就细胞因子信号抑制因子基因调控树突状细胞在银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、真菌感染等炎症性疾病中的作用机制研究进展进行综述。

细胞因子信号抑制因子； 树突状细胞； 调控； 炎症性疾病

树突状细胞(DCs)是目前已知体内功能最强的抗原提呈细胞(APC)[1]，是连接固有免疫应答和适应性免疫应答的桥梁，处于免疫应答的中心环节。细胞因子信号抑制因子(SOCS)家族，是Janus蛋白酪氨酸激酶/信号转导和转录激活因子(Janus protein-tyrosine kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)信号通路的重要负性调节因子之一，是机体免疫应答的重要参与者和调控者；与机体免疫细胞的分化以及炎症性疾病的发生、发展密切相关。

1 DCs与SOCS/STAT系统

DCs具有激活免疫应答和诱导免疫耐受的双重功能，其发挥诱导免疫耐受还是激活免疫应答的功能与其所处的发育阶段有着密切的关系[2]；未成熟DCs(imDCs)具有较强的抗原摄取、处理及加工能力，提呈抗原能力弱，倾向于诱导机体免疫耐受；成熟DCs(mDCs)丧失了抗原摄取、处理能力，抗原提呈能力增强，倾向于激活免疫应答。作为专职的APC，DCs处于免疫应答的中心环节，在机体炎症性疾病中发挥着重要作用。

SOCS家族，是一类由细胞产生并反馈性阻断细胞因子信号转导过程的负性调控因子。SOCS家族由SOCS1-SOCS7及CIS(cytokine-inducible SH2-containing protein)8个成员组成，它们共同拥有一个中央SH2域和高度保守的羧基端SOCS盒。其中SOCS1是该家族中最早发现的SOCS成员，基因定位于16p12-p13.1；人类SOCS1基因可以编码211个氨基酸，其在体内的表达可被多种细胞因子、生长因子、内源性免疫刺激物等所诱导，同时又可对体内增强的细胞因子效应起到阻断作用，是一类对JAK/STAT信号转导通路进行负反馈调节的重要蛋白家族。

JAK/STAT信号通路是一条最为重要的细胞因子信号转导途径，几乎参与了所有细胞因子信号的转导过程。JAK/STAT信号通路被证实在细胞生长、分化、调亡以及免疫应答等生理活动中起到重要的作用。细胞因子与其受体结合后可导致受体的二聚化或寡聚化，使得与受体偶联的JAK激酶相互聚集，并通过交互自身磷酸化作用而激活，进而导致STAT二聚化而活化，然后STAT二聚体转入细胞核内，诱导一系列细胞因子基因的转录，翻译出一定功能的蛋白质。在STAT活化的同时，和DNA绑定在一起的SOCS基因表达产生SOCS蛋白，后者与JAKs进行结合，并抑制JAKs蛋白激酶的激活，减少STAT 与其受体结合，亦可通过STATs竞争性结合其酪氨酸磷酸化结合位点，达到抑制胞外信号传递，或通过蛋白酶水解JAKs和STATs来达到负反馈调节的作用[3,4]。JAK/STAT信号通路发挥信号转导功能和SOCS负反馈抑制环路是同时启动的，这样才能确保该通路的动态平衡。

SOCS无论在调控DCs成熟，还是细胞因子的分泌以及Th1/Th2细胞的平衡都发挥着重要作用[5]。SOCS1是DCs内一种重要的抗原提呈衰减子(APA)，负反馈调节DCs的抗原提呈作用，可阻断DCs细胞内JAK/STAT信号通路，阻断细胞因子信号转导，终止其生物学效应。Yuan、Demirovic等利用siRNA下调DCs中SOCS1的表达，结果CD80、CD83、CD86、HLA-DR等细胞表面分子明显上调，促进了DCs的成熟，mDCs刺激T细胞增殖，增加了IL-6、IL-12、IFN-γ及TNF-α的分泌，进而增强CTL的杀伤作用，产生高效、特异的免疫反应[6,7]；SOCS是DCs控制T细胞分化的重要信号，可通过对IFN-γ、IL-12 和IL-4 等细胞因子的抑制作用调节Th1/Th2细胞的平衡；SOCS1能够抑制STAT6的活化，从而负调节IL-4诱导的Th2细胞扩增；而SOCS3则能够阻止IL-12依赖的STAT4活化，促进Th2细胞分化；研究发现T 细胞分化为Th1时，SOCS1的表达可比分化为Th2时高出2倍，分化为Th2细胞时，SOCS3的表达量可比分化为Th1细胞高出23倍。有学者发现IL-6可通过上调SOCS1的水平来抑制IFN-γ的信号传导，进而影响Th1细胞的增殖分化。Subramanya 等研究发现SOCS1基因沉默的DCs还能够加强LPS引起的免疫反应和混合淋巴反应，增强修复T细胞的功能[8]。总之，SOCS可通过DCs调控免疫细胞的成熟、分化，以及负反馈作用于炎性免疫信号通路等机制，调节机体免疫反应的程度，维持免疫系统的稳定[9]。

2 SOCS基因表达调控DCs在炎症性疾病中的作用机制

2.1 银屑病 目前的研究多认为，银屑病患者的免疫系统发生了Th1/Th2平衡的紊乱，表现为典型的Th1优势应答[10]。DCs对于调控细胞的分化起着重要的作用。mDCs释放多种细胞因子通过激活JAK/STAT信号通路促进自我及其他细胞分化、增殖；如IL-12与受体结合后可诱导STAT4磷酸化，活化的STAT4诱导靶基因的表达，进而促进Th1细胞增殖[11]。IFN-γ是重要的角质形成细胞活化剂，与角质形成细胞表面相应受体结合后，可以激活JAK1和JAK2进而使STAT1活化，诱导表皮基底层以上部分角质形成细胞表达K17[12]。IL-6可与相应受体结合后激活STAT3，诱导和促进角质形成细胞的过度增生，并增加T细胞在表皮内的聚集，促进银屑病皮损的形成。SOCS家族则可以通过负调节多种细胞因子介导的JAK/STAT信号通路而影响银屑病的发生、发展。SOCS1、SOCS3是IFN-γ信号活动的负性反馈调节因子，它们在角质形成细胞等很多细胞中可被 IFN-γ或其它细胞因子诱导生成，能够在拮抗JAK/STAT信号途径中起作用。SOCS1、SOCS3也可抑制STAT4介导的IL-12 信号传导。动物实验研究也表明SOCS1基因敲除后的小鼠对白介素、干扰素等炎症因子的反应性增强，并可诱导银屑病的发生。SOCS3还可以通过抑制IL-2、IL-6引起的炎症反应而影响T细胞分化。此外，Th17细胞是一种新发现的与IL-23相关的、能够分泌lL-17的T细胞亚群；它可以参与炎症反应而诱导银屑病的发生。研究表明STAT3/SOCS3轴对Th17细胞具有明显的调控作用[13，14]，因此STAT /SOCS系统对Th1/Th17细胞的平衡及银屑病角质形成细胞的增殖和分化有明显的影响。

2.2 类风湿性关节炎 淋巴细胞及其分泌的细胞因子平衡失调是类风湿性关节炎(RA)发病的重要机制。研究发现DCs在RA关节滑液及滑膜中明显增多，并且与正常外周血DCs相比，滑液DCs特异性刺激自身外周血T细胞的能力增强。由于DCs数量增多及功能的异常，促使在RA患者体内形成以Th1/Th17细胞占优势的免疫应答，二者可分泌IFN-γ等多种细胞因子引起滑膜的炎症及增生；另外Th22细胞通过分泌IL-22等细胞因子也在RA发病机制中发挥重要作用[15]；B细胞除可以向T细胞提供共刺激信号外；还能通过分泌 TNF-α 等多种细胞因子以及类风湿因子等进一步加重RA病情[16，17]。研究发现，在RA患者滑膜组织中JAK及STAT水平较健康人显著增高，TNF-α、IFN-γ、IL-3等一系列失控的细胞因子通过不同的途径激活该信号通路引起炎症级联反应[18]，体外研究表明IL-6、TNF-α能够激活JAK1及STAT3，使其磷酸化増强，使JAK-STAT通路持续激活，促进细胞因子表达，从而引发持续的滑膜炎症及关节结构性损伤。大量的动物实验也发现JAK2/STAT3信号通路的异常激活可导致生物关节出现炎性疾病；而人源抗IL-6受体抗体可通过抑制STAT3的活性而减轻关节炎症反映[19]。SOCS蛋白家族在滑膜成纤维细胞、巨噬细胞和DCs中广泛表达；SOCS蛋白的缺乏将会明显增加RA发生的几率。实验研究表明SOCS1及IFN基因双敲除的大鼠体内可见滑膜骨髓细胞的浸润増强、T细胞及淋巴细胞増生增大，可诱导RA的发生。因此可通过增加内源性SOCS1蛋白水平，阻碍细胞因子的信号转导，间接控制下游炎症因子的表达，达到治疗RA的目的。

2.3 系统性红斑狼疮(SLE) 机体对自身抗原的免疫耐受遭到破坏或免疫系统过度提呈自身抗原，导致Th/Ts细胞比例失调；T、B细胞异常活化而产生大量自身抗体[20]，最终诱发SLE的发病；而这种淋巴细胞比例的失调多继发于DCs功能的缺陷[21]及SOCS表达的异常。SLE患者体内DCs表面SOCS1表达减少，不足以应对JAK-STAT及其他途径的过度活化，使得与SLE发生有关的细胞因子大量分泌，如TNF、IFN及IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-17等在SLE患者中明显高于正常对照，大量的细胞因子刺激B细胞增殖和自身抗体产生[22]，形成免疫复合物，沉积并引起组织损伤。有研究发现IFN可通过激活JAK-STAT进一步诱导DCs分化、成熟[23]，而SOCS1和SOCS3则是此途径的主要负性调节因子。因此，SOCS介导的细胞因子信号途径异常与SLE发病有着密切联系。

2.4 真菌感染 机体抵抗和清除真菌依赖于固有免疫应答和适应性免疫应答的调动和相互协调[24]，DCs在对侵入机体真菌的识别、吞噬、清除及免疫应答过程中发挥重要作用[25]。DCs表面可表达包括Toll 样受体 (TLRs)和C-型凝集素受体(CLRs)等多种模式识别受体(PRRs)[26]；通过补体依赖性和非补体依赖性途径识别病原真菌的病原相关分子模式(PAMP)活化信号转导通路，激活免疫细胞反应以及诱导多种炎症因子的释放，促进机体对病原真菌的免疫应答[27，28]。宿主在真菌感染早期，DCs等受到病原体刺激后产生大量的包括IFN-γ、IL-2等在内的Th1型细胞因子，通过与细胞表面的受体结合，激活JAK/STAT信号通路，引起相关蛋白的表达，激发宿主对病原体杀伤。随着病程进展，SOCS蛋白表达逐渐增加，通过抑制JAK/STAT信号通路的活化，减少TNF-α、IL-6等促炎因子的表达，从而削弱Th1型应答对宿主的炎症损伤，使Th1/Th2细胞反应达到相对平衡。近年来越来越多的研究发现，病原微生物可以利用宿主细胞表达SOCS1蛋白下调免疫应答，从而逃避免疫攻击；而动物研究结果也显示，下调DCs内的SOCS1基因的表达，能够促进DCs的成熟而增强其免疫原性，这在抗真菌感染治疗中具有重要意义。

3 结语

DCs是机体内最重要的APC；JAK/STAT信号通路则在细胞生长、分化、调亡以及免疫应答等生理病理过程中发挥重要作用；SOCS是JAK/STAT通路中具有代表性的负反馈调节因子，在DCs的分化、成熟、细胞因子的分泌及疾病的发生、发展中发挥着不可替代的作用。因此深入探索SOCS基因调控DCs在炎症性疾病中的作用机制，对于阐明炎症性疾病的发病机制、研发新药物及基因治疗方法，具有重要意义。

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(收稿：2016-05-20)

Update of the mechanism of dendritic cells regulated by SOCS in inflammatory diseases

LITianhang1,SHIDongmei1,2.

1.DepartmentofDermatology,JiningNO.1People'sHospital,Jining272001,Shandong,China; 2.DepartmentofMycology,InstituteofDermatology,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege, 210042,Nanjing,China

Correspondingauthor:SHIDongmei,E-mail:shidongmei28@163.com

Cytokine signaling suppressive gene plays an important role in the development of inflammatory diseases, through regulating the balance of the immune response, and differentiation and maturation of the dendritic cells. This article reviews the recent researches on the mechanism of dendritic cells regulated by SOCS in psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and fungal infection.

suppressor of cytokine signaling; dendritic cells; regulate; inflammatory disease

国家自然科学基金(编号：81401653) 济宁市中医药科技项目(编号：zk2013)

1济宁市第一人民医院皮肤科,山东济宁,272001 2中国医学科学院皮肤病研究所,江苏南京,210042

史冬梅，E-mail: shidongmei28@163.com