玫瑰痤疮的治疗进展

凌诗琪 宗文凯



玫瑰痤疮的治疗进展

凌诗琪 宗文凯

玫瑰痤疮药物治疗包括抗生素类、维A酸类、免疫抑制剂、α肾上腺素受体激动剂、抗幽门螺杆菌药物及ε氨基己酸(ACA)等，此外多种类型的激光已经越来越多地用于玫瑰痤疮的治疗。本文将对以上内容进行综述。

玫瑰痤疮； 治疗； 抗生素

玫瑰痤疮是发生于鼻及鼻周的慢性炎症性疾病。酒渣鼻最流行的地方在印度和欧亚。在欧洲，从南到北有越来越高的流行趋势：德国的患病率为2.2%，瑞典10%，爱沙尼亚22%。酒渣鼻还有一些性别差异，因为通常酒渣鼻在女性中发病较早而鼻赘几乎只在男性中看到[1],其确切的病因和发病机制尚不十分清楚，目前倾向于认为其发病是由综合因素所致：酒渣鼻易感患者在食用辛辣食物、热饮、高温和寒冷刺激、情绪紧张或激动、吸烟、饮酒、内分泌障碍、蠕形螨感染、更年期等诱发因素的作用下，增强的先天免疫反应和神经免疫/神经血管失调导致局部皮肤炎性细胞浸润，继而导致血管舒张和弥漫性红斑。角质形成细胞渗透屏障损害进一步加剧炎症和皮肤过敏[2]。 根据其临床症状将其分为4型：红斑血管扩张型玫瑰痤疮(I型，ETR)、丘疹脓疱型玫瑰痤疮(II型，PPR)、增生肉芽肿型玫瑰痤疮(III型，又称鼻赘期玫瑰痤疮)、眼玫瑰痤疮。目前，均以一般治疗和药物治疗为主，现对临床上常规的治疗方案和新兴的疗法进行简要综述。

1 一般治疗

平时要注意避免诱发病情加重的因素，如辛辣、刺激性食物、吸烟、饮酒等。在Jaworek等做的波兰研究中，酒渣鼻症状的最常加重因素是压力(58%)和阳光(56%)[3]。因此避免精神紧张和情绪过度激动，保持良好的心态和生活规律可以在一定程度上避免诱发酒渣鼻。角质形成细胞渗透性屏障的损害是酒渣鼻面部红斑的形成因素之一，所以保持恰当的皮肤护理(使用温和的清洁剂及注意保湿)也是很有必要的[4]。另外，紫外光照射可能是诱导先天免疫反应和/或神经源性作用的主要外部触发物，可导致真皮基质降解，抑制胶原合成，诱导产生TLR2结合配体，进而激发玫瑰痤疮[1]，生活中还应注意防晒。

2 药物治疗

2.1 抗生素类 在玫瑰痤疮中，可以发现有血管生成，淋巴管生成，血管表皮因子和其他血管(CD31)、淋巴管(D2-40) 标志物升高。多个研究证明，玫瑰痤疮是一种慢性炎症性疾病[2，5，7，8]。四环素类抗生素是FDA批准用于治疗玫瑰痤疮的口服药物。四环素类抗生素(Tetracyclines)是广谱抗生素，包括金霉素(chlotetracycline)、土霉素(oxytetracycline)、四环素(tetracycline)及半合成衍生物甲烯土霉素、米诺环素、多西环素等，其结构均含并四苯基本骨架。各种离体和在体的研究显示，四环素(包括抗炎剂量的多西环素)可以影响与酒渣鼻治疗功效(PPR)相关的几种机制，如抑制几种基质金属蛋白酶(MMPs)(即，MMP-1，MMP-2，MMP-8，MMP-9，MMP-12，MMP-13)，下调一些促炎细胞因子[肿瘤坏死因子(TNF)-α，白介素(IL)-1β，IL-8，IL-10，转化生长因子，TGF-β1]，抑制嗜中性粒细胞趋化，抑制肉芽肿形成，抑制活性氧，抑制和减少一氧化氮(NO)合成酶的表达以及NO的活性[5]。 此外，通过测量表皮水分可知表皮屏障功能在四环素治疗后有所好转。

近年来，在用多西环素治疗酒渣鼻时，其抗菌的概念受到质疑。因为亚抗菌剂量的多西环素也能通过减少炎症性皮损而有效地改善丘疹脓疱型酒渣鼻的症状，进一步研究已阐明了在酒渣鼻的发病机制中，四环素的生物活性与抗菌活性无关。从2006年起，FDA批准用亚抗菌剂量的多西环素(40 mg改良释放胶囊)，每日1次，治疗酒渣鼻的炎性皮损(PPR亚型)[6]。

大环内酯类，阿奇霉素为第二代大环内酯类药物，通过阻碍细菌转肽过程，抑制蛋白质合成达到抑制细菌的作用。最近，阿奇霉素已被有效地用于治疗眼和皮肤玫瑰痤疮，通过抑制丛集的促炎细胞因子(包括IL-1，IL-6，IL-8，IL-10和TNF-α)，下调核因子NFκB的表达，并抑制嗜中性粒细胞趋化因子白三烯B4发挥抗炎作用。巴卡尔等表明，患者连续三天口服阿奇霉素500 mg，四周一疗程，其眼部症状可得到显著改善[1]。另外还有研究显示，口服阿奇霉素250 mg，每周三次，对治疗酒渣鼻也有效[4]。

甲硝唑属硝基咪唑类合成抗菌药,具广谱抗厌氧菌和抗原虫的作用。其硝基在无氧环境中被还原成氨基，产生的细胞毒物质，抑制细菌DNA合成，干扰细菌的生长、繁殖，最终导致细菌死亡。实验显示，局部外用甲硝唑和壬二酸可以在体外抑制中性粒细胞和活性氧(ROS)的功能，这可能与它们治疗PPR以及相关的病灶周围红斑的功效有关[5]。外用甲硝唑制剂有0.75%凝胶、1%软膏及凝胶。FDA批准每日2次局部外用0.75%甲硝唑凝胶、乳膏或洗剂，或者每日1次外用1%甲硝唑凝胶来治疗酒渣鼻炎性皮损[6]。也可以考虑口服甲硝唑。虽然FDA没有批准用于治疗酒渣鼻，但是有报道显示口服甲硝唑250 mg，每天2～3次，对改善酒渣鼻症状有效[4]。

壬二酸是一种抗菌药，对存在于痤疮内的需氧菌或厌氧菌具有抑制或杀灭作用，可以显著降低皮肤细菌和滤泡内的丙酸杆菌数量，减少皮肤表面脂质的游离脂肪酸和皮脂腺的分泌。高浓度时还具有抗细胞增生和细胞毒作用，如通过抑制角蛋白丝合成而呈抗皮肤角质化作用，也正因为能减少滤泡内的过度角化而可以治疗痤疮。KLK5是激肽释放酶家族的蛋白酶中的一员，是负责抗菌肽的裂解和激活LL-37的主要丝氨酸蛋白酶。在酒渣鼻皮损中KLK5水平增加，从而增加LL-37和它的蛋白水解片段的水平，诱导白细胞的趋化，血管生成和细胞外基质组分的表达[7]。Coda等[8]研究结果显示，脓疱性玫瑰痤疮成人患者应用15%壬二酸凝胶，每日两次，可以抑制SPA的活性和降低抗菌肽、KLK5、TLR2与Camp的表达。一项比较15%壬二酸和0.75%甲硝唑凝胶功效的随机试验结果显示，15%壬二酸改善炎症的临床效果优于0.75%甲硝唑凝胶[9]。另外，在一项486例患者的随机、双盲试验中，新开发的15%壬二酸泡沫制剂显示出比传统的凝胶制剂更优的疗效，且疗效有显著的统计学意义。这个新开发的泡沫制剂需要连用12周以上，每天2次。壬二酸泡沫制剂的一个显著优点是：只在10.6%的参与者中观察到不良反应(包括灼热，刺痛或瘙痒)，而使用壬二酸凝胶的患者中有38%的人在早期试验中出现了这些不良反应[10]。

2.2 维A酸类 异维A酸主要用于口服治疗严重的、难治性、炎症性痤疮，特别是那些经传统的局部和系统治疗无效或仅有短暂疗效的患者。异维A酸治疗酒渣鼻的功效可能与它的抗炎、抗氧化、抗血管生成、抗纤维化以及减少皮脂腺大小的能力有关。Cantarutti等报道过一例：成功地用异维A酸治疗毛细血管扩张共济失调患者的多重耐药酒渣鼻。该例患者免疫力低下，接受了多重口服和外用药物治疗(类固醇，莫匹罗星，甲硝唑，四环素，克林霉素和吡美莫司)但没有任何改善。然而用异维A酸0.5 mg/(kg·d)治疗5个月后，皮损消失，只残留点状疤痕。后因为严重的肝毒性而暂停治疗。因此，在玫瑰痤疮对传统的治疗耐药时，可以考虑谨慎地使用异维A酸，但是其毒性和不良反应较大，可能会限制其长期使用，所以应该评估治疗的风险/利益比[11]。

2.3 免疫抑制剂 钙调磷酸酶抑制剂，如1%吡美莫司乳膏，0.03%或0.1%他克莫司软膏可同时抑制T细胞的信号转导和IL-2转录，从而对玫瑰痤疮起治疗作用。在一项为期4周、单中心开放试验中，Kim等[12]研究了1%吡美莫司乳膏治疗玫瑰痤疮的疗效和安全性。26例完成了研究的患者酒渣鼻的临床评分和红斑指数都有显著减少。 在另一项为期6周的开放试验中，患者每天2次使用1%吡美莫司乳膏治疗，有近50%的患者皮损消退，或至少也有轻度改善。只有少于20%的患者有一些皮肤不良反应，包括局部烧灼感、叮咬感以及痒感[13]。

2.4 杀虫剂 伊维菌素是新型的广谱、高效、低毒抗生素类抗寄生虫药，对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均有良好驱杀作用。伊维菌素通过与无脊柱动物神经细胞与肌肉细胞中以谷氨酸为阀门的氯离子通道的高亲和力结合，导致细胞膜对氯离子通透性增加，引起神经细胞或肌肉细胞超极化，使寄生虫麻痹或死亡。酒渣鼻患者蠕形螨的感染率估计为60%(临床)和80%(在皮肤活检)，而毛囊蠕形螨是主要感染源。虽然不认为蠕形螨的增殖是酒渣鼻的必要致病因子，但它被认为是一个加重因素[1]。最近，在两项随机，双盲对照研究中，Stein等对外用1%伊维菌素治疗酒渣鼻的疗效进行了为期12周的评估。在这两项试验中，1%伊维菌素在抗炎活性和安全性方面都优于对照组[14]。其对治疗丘疹脓疱型酒渣鼻患者的炎性皮损有明显疗效。

2.5 α肾上腺素受体激动剂 肾上腺素受体激动剂是一类化学结构和药理作用与肾上腺素相似的药物，它主要通过激活肾上腺素受体或促进去甲肾上腺素能神经末梢释放递质而产生与交感神经兴奋时的相似效应。赛洛唑啉和羟甲唑啉(赛洛唑啉的结构衍生物)为高度选择性的α1A肾上腺素受体和部分选择性的α2A肾上腺素受体。这两种药物的主要作用机制似乎是通过其α1激动剂来收缩周围皮肤动脉血管从而减少弥漫性面部红斑。报道显示，每日1次局部应用0.05%羟甲唑啉溶液，或每日1次局部应用0.05%赛洛唑啉溶液，可以减少对数种局部疗法和口服抗生素治疗无效的ETR患者的弥漫性面部红斑。但是，其剂量-反应模式，功效，耐受性及安全性，包括可能的快速耐受和反弹仍有待大规模随机控制试验的评估[15]。酒石酸溴莫尼定是高度选择性的α2受体激动剂。Fowler等研究发现，与对照组相比，在超过12 h内，外用酒石酸溴莫尼定(0.5% vs. 0.18% vs. 0.07% vs. 对照组)和面部弥散性红斑的减少呈剂量依赖关系。其中最有效的配方是0.5%酒石酸溴莫尼定，可以使75.5%患者症状显著改善，并且所有剂量方案都是安全的[16]。一项为期一年的开放研究已经证明了外用0.5%酒石酸溴莫尼定的有效性和耐受性，并取得了FDA的认可[6,17]。

2.6 抗幽门螺杆菌 一些研究发现了幽门螺杆菌感染和酒渣鼻这两个疾病的关联性[18,19]，因此治疗幽门螺杆菌感染可能治疗酒渣鼻。但是在另一些研究中，幽门螺旋杆菌的治疗并没有显著减少酒渣鼻的严重程度[20]。

2.7 ε氨基己酸(ACA) ε氨基己酸(ACA)，是一种在被FDA批准用于系统治疗纤溶出血的丝氨酸蛋白酶抑制剂。Two等将等量的基础乳膏和ACA(2M)混合，配制成SEI003，并在一个随机双盲临床试验中测试其对11例丘疹脓疱性玫瑰痤疮的治疗作用。结果表明，与对照组相比，在试验开始6周后，随机分配到SEI003组患者的SPA有所减少。另外，在第12周时，患者的丘疹计数和红斑评分都有所减少。实验表明，ACA也许可以有效抑制角质层胰蛋白酶样蛋白酶，从而抑制酒渣鼻的炎症反应[21]。但是ACA治疗酒渣鼻的有效性和安全性有待进一步研究。

2.8 kanuka蜂蜜 Honevo®是医药级蜂蜜，可以为皮肤病患者提供自然且临床验证有效的局部治疗。因为它拥有强效的抗菌和抗炎活性[22,23]。Irene Braithwaite等研究表明，与基线水平相比，Honevo组中24/68(34.3%)和对照组中12/69(17.4%)的IGA-RSS评分有≥2的改善(相对风险2.03；95%CI1.11至3.72，P=0.020)。这种随机对照试验表明，外用90%的医用kanuka蜂蜜和10%的甘油(Honevo)是治疗酒渣鼻的一种有效且耐受性良好的方法。大约三分之一的参与者在使用Honevo治疗8周之后在IGA-RSS评分上有显著的临床症状改善。因此他们建议使用kanuka蜂蜜作治疗酒渣鼻的方法之一[24]。

与kanuka蜂蜜治疗功效有关的可能作用机制有：kanuka蜂蜜具有许多不同的抗炎作用，包括抑制嗜中性粒细胞过氧化物产生，减少炎性白细胞的浸润和花生四烯酸诱发的浮肿，以及刺激巨噬细胞释放肿瘤坏死因子α-与伤口愈合有重要关系的细胞因子。此外，kanuka蜂蜜具有抗多种细菌的高抗菌活性，包括枯草芽孢杆菌，痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌[24]。

2.9 其他药物 酮康唑、螺内酯、泼尼松、激动素、口服避孕药、抗雄激素剂去乙酰环丙氯地孕酮、一些精神活性药物、环氧合酶-2(COX-2)抑制剂也被报道是有效的。

3 激光治疗

多种类型的激光已经越来越多地用于玫瑰痤疮的治疗。激光操作是基于选择性光热理论。从一个激光器发出的光的波长与各种发色团，如血红蛋白和黑素的峰值吸收光谱相重合。发色团作为该激光的目标，可以优先吸收由激光器发射的特定波长。通过增加治疗区的目标发色团的量，可以看到更多的血管被破坏，这就是激光治疗的增强反应[25]。激光治疗还可以重组以及重塑营养不良的真皮结缔组织，以及中断炎症介质的释放。Say等用1064 nm的Nd：YAG激光治疗66例患者。在治疗2～6个疗程之后，大部分患者(ETR组79.49%；PPR组62.96%)面部红斑和丘疹脓疱都有了明显的改善，其中ETR比PPR效果要好[26]。另外也有报道指出PDL、IPL、CO2激光对治疗酒渣鼻的血管病变有效。

4 手术治疗

对于鼻赘期患者，可以考虑手术切除肥大组织。

5 小结

迄今为止没有单一的治疗可以解决酒渣鼻所有的临床症状，往往需要联合治疗方案，包括外用药物、口服药物、物理治疗等。总之，玫瑰痤疮是一种顽固的，反复发作的慢性炎症性疾病，治疗时要考虑多方面因素，包括诱因、病因、药物类型等。

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(收稿：2016-10-27 修回：2016-11-06)

Update of the treatment in acne rosacea

LINGShiqi,ZONGWenkai.

DepartmentofDermatology,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Nanjing210042,China

Correspondingauthor:ZONGWenkai,E-mail: 17705187799@163.com

The treatment of acne rosacea includes antibiotics, tretinoin, immunosuppressants, α-adrenergic receptor agonists, anti-helicobacter pylori drugs and ε-minocaproic acid. In recent years, the laser has widely been used to treat acne rosacea. The treatments of acne rosacea are reviewed in this article.

acne rosacea; treatment; antibiotics

中国医学科学院皮肤病医院，江苏南京，210042

宗文凯，E-mail：17705187799@163.com