急性冠脉综合征应用替罗非班致极重度血小板减少症1例

邱景伟，浦奎

急性冠脉综合征应用替罗非班致极重度血小板减少症1例

邱景伟1，浦奎2

作为一种可逆性非肽类血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，替罗非班目前在急性冠脉综合征（ACS）的治疗中得到广泛应用，且疗效确切[1-4]；但随着临床应用的增加，其导致的出血并发症甚至严重血小板减少症（GIT）的报道也逐渐增加；对于替罗非班所致的极重度GIT患者是否会发生致命性出血、是否需要输注血小板及继续其它抗栓治疗，目前国内报道较少，现将1例病例报告如下。

1 病例

患者，男性，47岁，主因“发作性心前区疼痛2 h”入院。患者于入院前2 h劳累时突然出现心前区疼痛，伴大汗，症状持续不缓解，含服“硝酸甘油 0.5 mg”后急至社区医院就诊，心电图示：窦性心律，Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段弓背向上抬高0.3～0.4 mV。由120转至我院急诊后患者症状已缓解，复查心电图示：窦性心律，Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段回落基线，T波倒置，考虑罪犯血管再通，未予溶栓及急诊经皮冠状动脉介入术（PCI），给予拜阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷（波立维）各300 mg口服及低分子肝素钙5000 U皮下注射后收心内科治疗。患者既往有2型糖尿病史5年，未曾治疗；无高血压及吸烟饮酒史。入院查体：体温：36.5℃，脉搏：73 次/min，呼吸：20 次/min，血压132/70 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），心肺未见阳性体征。初步诊断：①冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、急性下壁心肌梗死、KillipⅠ级；②2型糖尿病。入院后继续给予阿司匹林肠溶片100 mg 1/d，硫酸氢氯吡格雷75 mg 1/d，阿托伐他汀钙20 mg 1/晚，单硝酸异山梨酯片20 mg 2/d，替米沙坦40 mg 1/d；低分子肝素钙5000 U 1/12 h，皮下注射。入院检验：肌酸激酶75 U/L，肌酸肌酶同工酶2 U/L，肌钙蛋白I 88.42 ng/L（参考值0～34 ng/L，急性心肌梗死临界值：＞120 ng/L），电解质、肝肾功能、血尿便常规及凝血功能正常；心脏彩超示：左房前后径28 mm，左室前后径41 mm，左室射血分数（LVEF）72%，心内结构未见明显异常，左心室舒张功能减低。入院第2 d下午15时患者再发胸痛，含服硝酸甘油后可缓解，复查心电图与入院时无改变，建议行急诊冠状动脉造影术，但患者不同意，遂加用盐酸替罗非班0.10 μg/（kg·min）持续静脉泵入。入院第3 d，患者于清晨7时床边大便后发现双下肢膝关节以下散在针点状出血斑，对称分布，从踝部至膝关节密度递减，其他部位皮肤粘膜无出血表现，遂停用替罗非班，但未立即检验血常规及凝血功能。入院第4 d常规检验血常规及凝血功能，凝血功能正常，红细胞及白细胞计数无明显改变，血小板计数19.4×109/L，立即复查已明确血小板减少症（经外周血涂片人工计数排除假性血小板减少症），考虑系药物诱导性血小板减少症，可能与替罗非班、阿司匹林、氯吡格雷或低分子肝素有关，但考虑替罗非班可能性最大。患者发生出血现象后停用替罗非班而继续给予阿司匹林、氯吡格雷及低分子肝素抗栓治疗，生命体征平稳，双下肢出血好转，无其他部位皮肤、粘膜及内脏出血表现。查血栓弹力图提示MA值45.2 mm，R值10.2 min，K值3.3 min，（R值5～10 min，K值1～3 min、MA值50～70 mm），ADP抑制率95.7（＞75%），AA抑制率96.2（＞75%），结合临床表现考虑出血风险低，不给予输注血小板。鉴于患者冠状动脉病变严重，继续给予阿司匹林及硫酸氢氯吡格雷及低分子肝素抗栓治疗；第5 d复查血小板计数为43.2×109/L，血小板呈现逐渐升高趋势，排除阿司匹林、氯吡格雷及低分子肝素诱发血小板减少可能，明确系替罗非班导致的GIT；第6 d血小板计数61×109/L，第7 d为93×109/L，第8 d为151×109/L，第9 d行冠状动脉造影示：左、右冠状动脉主干及前降支均无狭窄，回旋支中段发出钝缘支后局限性狭窄30%，TIMI血流3级，考虑冠状动脉痉挛或急性血栓自溶再通引起一过性急性下壁心肌梗死心电图表现，停用氯吡格雷及低分子肝素钙，加用盐酸地尔硫卓缓释胶囊90 mg 1/d，预防冠状动脉痉挛，其余治疗不变，随访患者至今，未再诉胸痛发作，血常规正常。

2 讨论

替罗非班通过竞争性抑制纤维蛋白原与血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合，阻断了血小板交联聚集的最后共同通路而抑制血栓形成[1]，与其它抗血小板药物合用时可最大程度地抑制血小板聚集，降低高危ACS患者心血管事件（死亡、顽固性心肌缺血、再梗死和靶血管重建术）[2-4]。主要不良反应为各种出血并发症及GIT。临床研究将替罗非班诱导的GIT定义为应用替罗非班前最后一次血小板计数正常或高于正常范围，在应用24 h内，血小板计数＜100×109/L；＜100 ×109/L为轻度GIT，＜50×109/L为重度GIT，＜20×109/L为极重度GIT[5]；轻、重度GIT发生率分别为2.3%和0.3%[6]，极重度GIT总发生率约0.1%～0.2%[7,8]。

本例患者入院时血小板计数正常，应用替罗非班16 h后出现出血症状，39 h后查血小板计数严重下降，考虑药物诱导的血小板减少症，可能药物包括低分子肝素钙、阿司匹林、氯吡格雷及替罗非班。一般氯吡格雷或阿司匹林致血小板减少的发生率极低（12/1000000），多在服药后2～3月内发生，最常表现为血栓性血小板减少性紫癜（TTP）[9]。

肝素类药物导致血小板减少症（HIT）发生率为0.5%～5%[10,11]，分为Ⅰ型（非免疫介导型）和Ⅱ型（免疫介导型）。I型主要发生在初次使用肝素类药物1～3 d内，表现为血小板一过性轻微减少，极少低于100×109/L，停药后可恢复正常[12]。Ⅱ型HIT多于初次接触肝素类药物后4～14 d发生，除血小板进行性下降外，还可出现广泛的动、静脉大血管血栓形成[13]替罗非班诱导的GIT，多发生在2～24 h间，平均缓解时间2.1 d（1～6 d）[14]；因此多主张在使用替罗非班第1个24 h内，于使用前及使用后的2、6、24 h监测血小板变化。本例未常规监测血小板计数，出现出血征象时，未考虑到GIT可能，未检验血小板计数，否则能在应用24 h内尽早发现GIT。

替罗非班诱发GIT的可能机制为：①免疫反应[15,16]；②血小板转移与再分布。GIT的处理措施：①停用替罗非班，多可自行恢复；是否停用其他抗栓药物，尤其是极重度GIT，目前报道不一；如Said等[16]主张血小板计数未降至＜2×109/L，未出现严重出血表现时，可继续使用阿司匹林及氯吡格雷[16]；②输注血小板：出现活动性出血时，应输注血小板治疗[16,17]；对于无严重出血的轻重度GIT，目前多不主张预防性输注血小板；有学者主张血小板计数低于10× 109/L时即使无出血表现，也应输注血小板；③免疫球蛋白及类固醇激素可治疗替罗非班所致GIT[16,17]。

目前报道的替罗非班诱导的严重GIT的出血事件，多为皮肤黏膜瘀点、瘀斑、牙龈出血，罕有严重出血事件发生，血小板计数不能反应严重GIT患者的出血倾向；而目前报道的多数极重度GIT病例，无论是否出现严重出血，均停用所有抗栓药物，仅少数病例继续应用。发生GIT的患者，冠状动脉病变多严重或尚不稳定，输注血小板及停止其他抗栓治疗可能会恶化病情。此时正确评估患者出血及血栓风险，显得尤为重要。血栓弹力图（TEG）能在短时间内动态监测凝血各阶段的动力学变化，且不受血小板数量限制，可对凝血因子、纤维蛋白、血小板功能及纤维蛋白溶解等进行全面评估。其MA值主要受血小板因素的影响，能够全面反应血小板的质量，与血小板减少症患者出血倾向相关性强,能更好地反应血栓及出血风险[18,19]。

总之，发生严重GIT时应结合临床及检验结果，全面评估出血与血栓风险，及时停用替罗非班，同时应避免不必要的停用其他抗栓药物，甚至预防性输注血小板而恶化ACS病情，增加PCI术后支架内血栓的形成危险。

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本文编辑：孙竹

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