内科胸腔镜胸膜活检术与血清肿瘤标志物在不明原因胸腔积液中的诊断价值*

高亭，何小鹏，党焱，马玉娟，朱波

（陕西省咸阳市中心医院 呼吸内科，陕西 咸阳 712000）

内科胸腔镜胸膜活检术与血清肿瘤标志物在不明原因胸腔积液中的诊断价值*

高亭，何小鹏，党焱，马玉娟，朱波

（陕西省咸阳市中心医院 呼吸内科，陕西 咸阳 712000）

目的 探讨内科胸腔镜下胸膜活检术和肺部肿瘤标志物对不明原因胸腔积液的临床应用价值。方法回顾性分析该院2014年1月-2016年3月76例不明原因胸腔积液的患者，采用内科胸腔镜进行胸膜活检送病理，且在入院时即采集患者静脉血10 ml送检，查血清肿瘤标志物[癌胚抗原（CEA）、鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）]进行测定。结果76例不明原因胸腔积液的患者中有良性病变32例（肺结核14例，炎性病变9例，肉芽肿性炎6例，脓胸2例，错构瘤1例）；恶性病变44例（腺癌18例，鳞癌13例，小细胞肺癌6例，腺鳞癌3例，间皮瘤2例，大细胞癌1例，胸腺瘤1例）。检测血清肿瘤标志物发现，血清中CEA、SCC-Ag、ProGRP、CYFRA21-1水平在恶性胸腔积液组与良性胸腔积液组之间差异具有统计学意义（P=0.021、P=0.006、P=0.003和P=0.010），恶性胸腔积液患者血清各项肿瘤标记物水平明显高于良性胸腔积液的患者。根据病理结果将44例恶性胸腔积液中非肺癌所致胸腔积液的患者剔除（即2例间皮瘤及1例胸腺瘤患者），将剩下的41例肺癌所致胸腔积液患者，根据病理类型分为非小细胞肺癌（NSCLC）与小细胞肺癌（SCLC）。分析结果显示CEA、ProGRP和CYFRA21-1水平在NSCLC与SCLC中差异具有统计学意义（P=0.036，P=0.005，P=0.008），而SCC-Ag差异无统计学意义（P=0.811）。结论内科胸腔镜在不明原因胸腔积液中具有检出率高、准确性高的特点，尤其是对胸膜转移瘤的恶性胸积液的诊断具有重要的意义。但血清学指标可以在病理结果出来之前为医师提供重要的参考价值，是临床诊断肺癌所致恶性胸腔积液的一种重要的手段，值得在临床推广应用。

内科胸腔镜；胸膜活检；肿瘤标志物

胸腔积液是恶性肿瘤晚期最常见的并发症，有报道称，在美国每年约有15万晚期肿瘤的患者并发胸腔积液[1]。恶性胸腔积液的产生原因主要是因为肿瘤细胞转移至胸膜所致，比较常见的恶性肿瘤有胸膜间皮瘤、肺癌及乳腺癌，其中晚期肺癌并发胸腔积液的比率是所有肿瘤中最高的[2]。内科胸腔镜（medical thoracoscopy，MT）是一种操作简单、安全、有效的微创诊疗手段，是诊断胸腔积液病因的重要手段[3]。肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一[4]，对其诊断已有许多血清学指标被广泛应用于临床，如胃泌素释放肽前体（pro gastrin releasing peptide，ProGRP）、癌胚抗原（cancer embryonic antigen，CEA）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCAg）及细胞角蛋白19片段（cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）等。但是上述血清学指标检测与胸腔镜下胸膜活检病理所确诊的肿瘤类型是否一致仍需讨论。本文通过分析76例胸腔积液患者血清学指标，结合MT下胸膜活检病理结果，评价其在肺癌中的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年1月-2016年3月我科就诊的76例胸腔积液且肺部入院影像学检查无实质性病灶，以便排除通过其他有创检查方式（如肺活检或支气管镜活检）确诊病变性质的可能，并愿意接受胸腔镜检查的患者。其中，男42例，女34例，年龄21～79岁，平均（43.1±18.6）岁，入院后收集患者肘静脉血10 ml送检ProGRP、SCC-Ag、CEA和CYFRA21-1。

1.2 内科胸腔镜术前准备

术前常规完善血常规、凝血六项、心电图、胸水超声检查及过敏史登记，并对患者心肺功能进行评估。上述工作完善后，在超声定位处抽取胸水300～500 ml后注入等量氧气，建立人工气胸。

嘱患者取健侧卧位，给予心电指脉氧检测、吸氧。根据影像学选择合适进镜点，一般取腋中线6至8肋间。麻醉开始前使用地佐辛注射10 ml加入生理盐水给予静脉滴注，减轻患者疼痛，之后常规对进镜点进行消毒，直径为15.0 cm，常规铺无菌手术巾，结束后使用2.0%利多卡因逐层麻醉，在进镜点使用手术刀做1.0～1.5 cm长切口，再用止血钳逐层分离肋间肌直至壁层胸膜，插入Trocar，经套管插入胸腔镜，抽吸胸水后按脏层胸膜、壁层胸膜、隔胸膜和前后肋膈窦等顺序全面观察，对可以病灶活检6～10块，确保诊断了达到96.0%以上[5]。术后使用22F胸管进行胸腔闭式引流。

1.4 结果判定

各肿瘤标志物正常范围分别为：CEA为0.0～5.0 ng/ml，SCC-Ag为0.0～1.5 ng/ml，ProGRP：0.0～65.0 pg/ml，CYFRA21-1：0.0～3.3 ng/ml。高于正常范围者为阳性，在CEA、CYFRA21-1、ProGRP和SCC-Ag联合检测中只要任何一项肿瘤标志物测得的含量超过相应的正常范围即判断为阳性。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两独立样本均数比较用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胸腔镜活检病理

良性病变32例。其中，肺结核14例，炎性病变9例，肉芽肿性炎6例，脓胸2例，错构瘤1例。恶性病变44例。其中，腺癌18例，鳞癌13例，小细胞肺癌6例，腺鳞癌3例，间皮瘤2例，大细胞癌1例，胸腺瘤1例。

2.2 不同胸膜病变镜下表现

2.3.1 标准刺激：在颞枕区的四个电极位点上(左半球的T5、O1，右半球的T6、O2)发现了由标准刺激诱发的早成分P1、P2和N1，但其平均波幅均不具有显著的组间主效应(见表4～表5；仅呈现所关注的N1和P2)，但N1的波幅存在电极位置×组别的显著交互。事后分析显示：术后化疗前组枕区N1的波幅显著高于健康对照组(P=0.022)。

2.2.1 肺腺鳞癌胸膜转移胸膜广泛分布有细小颗粒样、粟粒样小结节，部分可融合成片，且表面覆盖可有坏死物附着，处置后出血量较少。见附图A。

2.2.2 肺腺癌胸膜转移白色不规则样结节影，多为孤立、散在分布，结节体积较大，较少连接成片，其中多分布于壁层胸膜，并可见少许胸膜粘连。部分腺癌胸膜转移瘤表现为胸膜表面，尤以壁层胸膜为主，散在分布白色不规则小结节，肋膈角处部分可见胸膜粘连，充血、肿胀。见附图B。

2.2.3 肺鳞癌胸膜转移 胸膜呈现乳突状、菜花样等多种形态表现，大部分结节较腺鳞癌胸膜转移结节大，质地脆弱，且表面坏死、出血较为广泛。见附图C。

2.2.4 炎症性胸膜炎 脏壁胸膜光滑，偶有散在的粘连带及胸膜肥厚，部分表现为孤立性淡黄色结节，组织坚硬，不易获得标本。见附图D。

2.2.5 结核性胸膜炎 脏层胸膜与壁层胸膜广泛充血粘连，壁层胸膜表面呈细颗粒状改变，散在分布有白色不规则小结节。见附图E。

附图 不同胸膜病变的镜下表现

2.2.6 脓胸 胸膜表面多发溃疡，散在小结节，并有黄白色脓苔漂浮，横膈表面凹凸不平，肺脏表面见成纤维素样粘连。见附图F。

2.3 恶性胸腔积液组与良性胸腔积液组血清CEA、SCC-Ag、ProGRP和CYFRA21-1水平对比

76例患者均进行血清肿瘤标志物检测，统计分析血清CEA、SCC-Ag、ProGRP和CYFRA21-1水平在恶性胸腔积液组与良性胸腔积液组之间差异具有统计学意义（P=0.021、P=0.006、P=0.003和P=0.010），恶性胸腔积液患者血清各项肿瘤标记物水平明显高于良性胸腔积液的患者。见表1。

2.4 血清CEA、SCC-AG、ProGRP和CYFRA21-1在不同病理类型肺癌所致胸腔积液中的诊断价值

根据病理结果将44例恶性胸腔积液中非肺癌所致胸腔积液的患者剔除（即2例间皮瘤及1例胸腺瘤患者），将剩下的41例肺癌所致胸腔积液患者，根据病理类型分为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）与小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）。分析结果显示CEA、ProGRP和CYFRA21-1水平在NSCLC与SCLC中差异具有统计学意义（P=0.036、P=0.005和P=0.008），而SCC-Ag差异无统计学意义（P=0.811）。见表2。

表1 恶性胸腔积液组与良性胸腔积液组血清CEA、SCC-Ag、ProGRP和CYFRA21-1水平对比 （±s）

表1 恶性胸腔积液组与良性胸腔积液组血清CEA、SCC-Ag、ProGRP和CYFRA21-1水平对比 （±s）

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表2 血清CEA、SCC-Ag、ProGRP和CYFRA21-1在不同病理类型肺癌所致胸腔积液中的比较 （±s）

表2 血清CEA、SCC-Ag、ProGRP和CYFRA21-1在不同病理类型肺癌所致胸腔积液中的比较 （±s）

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3 讨论

MT可以在微创的情况下详细检查胸腔，并对壁层胸膜和脏层胸膜进行可视下活检[6]。与外科胸腔镜相比，MT可以不用全身麻醉影响呼吸的情况下使用，且不一定要住院，门诊即可治疗完成。MT的安全性可与支气管镜、胸腔穿刺相媲美，并且患者能有良好的耐受性。因此，MT已被英国胸科协会推荐为治疗、诊断不明原因胸腔积液的首选方法[7]，有研究显示，通过MT可以确诊95.0%的恶性胸腔积液及将近99.0%的结核性胸腔积液[8]。国内亦有作者显示通过内科胸腔镜检查的阳性率可以达到94.6%[9]。且必要时可行胸膜固定术治疗复发性胸腔积液。

通过本研究发现导致胸腔积液最常见疾病为胸膜转移瘤及结核性胸膜炎，而姜淑娟等[10]通过对2 380例胸腔积液分析显示引起恶性胸腔积液较常见的疾病为胸膜转移瘤及胸膜间皮瘤，与本结果略有不同，可能与所纳入样本量不同有关。NAM等[11]通研究发现引起恶性胸腔积液的肺转移瘤中以腺癌为主，这与本研究结果相似。既往诊断恶性胸腔积液主要通过胸膜活检及胸水细胞学检查，这样只有40.0%左右的患者能够获得确诊[12]，并且胸膜的盲检只对结核性胸膜炎的诊断意义较大，而对胸膜转移瘤的诊断并无太大意义[13]。MT因为其操作简单、创伤小、耗时短和取材率高，已逐渐成为脱落细胞学阴性胸腔积液的首选治疗方法[14]。MT检查并发症少，本研究中并未出现死亡病例，而有报道[9]显示MT检查的严重并发症小于0.1%，本研究与之基本一致。

血清肿瘤标志物是肿瘤生长、增殖过程中所释放及合成的一类物质，或者是因为肿瘤刺激宿主细胞释放入血液循环中的一类高于正常参考值的物质，它反应了肿瘤的发生、发展及抑癌基因、癌基因的变化过程。因此，血清肿瘤标志物在临床诊疗中越来越受到关注，已发现多种肿瘤标志物对肿瘤的诊断、治疗及预后具有十分重要的作用。其中CEA、SCC-Ag、ProGRP和CYFRA21-1是肺癌诊疗过程中最常用的血清学指标。

CEA是一种富含有多糖的蛋白复合物，既往研究显示CEA水平动态变化对肺癌疗效及预后的判断均有重要的意义，尤其对肺腺癌治疗效果、病情转归及预后均有良好的评估效果[15]。其在肺癌诊断中特异性较高，但敏感度欠佳[16]。SCC-Ag属于糖蛋白，是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族中的一员，正常鳞状上皮亦可表达SCC-Ag，但其血清学浓度不超过1.5 ng/ml。SCC-Ag对肺癌诊断的敏感性较低，只有约28.0%[17]，但特异性较高，在肺鳞癌的阳性率很高。SCC-Ag还与肿瘤的分期具有相关性，其敏感性随肿瘤分期的升高而升高，且其是区分鳞癌及腺癌的唯一血清学指标[18]。ProGRP是胃泌素释放肽前体物质，其主要在肺神经内分泌癌、甲状腺癌及慢性肾病中会出现升高，除此外在其他疾病中很少升高。ProGRP可区分NSCLC和SCLC，其对SCLC的敏感度及特异度要高于神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）[19]，且在SCLC早期即可明显升高[20]。CYFRA21-1是分子量最小的角蛋白，是一种较为灵敏的肺癌肿瘤标记物，对NSCLC的诊断具有重要的意义，在SCLC中很少升高[21]。其次CYFRA21-1还与肿瘤的TNM分期具有显著相关性[22]，其升高可作为NSCLC远处转移的独立危险因子存在，其变化趋势是提示NSCLC发生远处转移的有效手段。

本研究对76例不明原因胸腔积液的患者进行肿瘤血清学指标检测，后结合病理结果发现，CEA、SCC-Ag、ProGRP和CYFRA21-1 4种血清学指标在恶性胸腔积液中的表达均明显高于良性胸腔积液患者，这与文献的报道[23]基本一致。但在NSCLC与SCLC的对比中CEA、ProGRP和CYFRA21-1差异具有统计学意义，而SCC-Ag差异未见明显统计学意义，这可能与SCC-Ag主要对富含有鳞状上皮的细胞敏感度较高，单独诊断肺癌的敏感性低下[16]，其次SCC-Ag在健康人群及肺部良性病变的患者亦出现假阳性等因素有关。也可能与本研究未进行联合检测比较有关。有研究显示联合CEA及CYFRA21-1对肺癌的诊断略可以达到87.3%，显著高于单独某一种血清学指标[24]，其次MOLINA等[25]研究显示将上述4种血清学指标作为一组标志物进行联合检测，对SCLC的敏感性达到98.0%，对NSCLC的敏感性同样可以达到令人满意的75.0%。本研究组目前已经在进行不同的肿瘤标志物联合检测，研究其在不明胸腔积液中的价值。

综上所述，内科胸腔镜在不明原因胸腔积液中具有检出率高、准确性高的特点，尤其是对胸膜转移瘤的恶性胸积液的诊断具有重要的意义。但血清学指标可以在病理结果出来之前为临床提供重要的参考价值，是临床诊断肺癌所致恶性胸腔积液的一种重要的方法，值得在临床推广应用。

[1] HSIA D, MUSANI A I. Management of malignant pleural effusions[J]. Current Respiratory Care Reports, 2012, 1(2): 73-81.

[2] TAYLOR P R, ANGUS B, OWEN J P, et al. Clinical efficacy and safety of thoracoscopic talc pleurodesis in malignant pleural effusions[J]. Revista Del Instituto Nacional De Enfermedades Respiratorias, 2005, 18(2): 123-131.

[3] GRUSINA-UJUMAZA J, TOKER A. Management of malignant pleural effusions in breast cancer[M].// ADNAN A, ABDULLAH İ, ATILLA S. Breast disease: management and therapies. Springer International Publishing Switzerland, 2016: 669-674.

[4] SIEGEL R, JIEMIN M A, ZOU Z H, et al. Cancer statistics, 2014[J]. Ca A Cancer Journal for Clinicians, 2014, 64(1): 9-29.

[5] WANG C Y, HSIAO Y C, JERNG J S, et al. Diagnostic value of procalcitonin in pleural effusions[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2011, 30(3): 313-318.

[6] RAHMAN N M, ALI N J, BROWN G, et al. Local anaesthetic thoracoscopy: British Thoracic Society Pleural Disease Guideline 2010[J]. Thorax, 2010, 65(Suppl 2): ii54-ii60.

[7] ROBERTS M E, NEVILLE E, BERRISFORD R G, et al. Management of a malignant pleural effusion: British Thoracic Society Pleural Disease Guideline 2010[J]. Thorax, 2010, 65(Suppl 2): ii32-ii40.

[8] LODDENKEMPER R. Thoracoscopy-state of the art[J]. European Respiratory Journal, 1998, 11(1): 213-221.

[9] 罗国仕, 魏娜, 涂明利, 等. 内科电子胸腔镜检查监护和并发症防治[J]. 中国内镜杂志, 2009, 15(3): 284-287.

[10] 姜淑娟, 牟晓燕, 张嵩, 等. 内科胸腔镜术对不明原因胸腔积液的诊断价值[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2013, 36(5): 337-340.

[11] NAM H S. Malignant pleural effusion: medical approaches for diagnosis and management[J]. Tuberculosis & Respiratory Diseases, 2014, 76(5): 211-217.

[12] YAP K H, PHILLIPS M J, LEE Y C. Medical thoracoscopy: rigid thoracoscopy or flexi-rigid pleuroscopy[J]. Current Opinion in Pulmonary Medicine, 2014, 20(4): 358-365.

[13] MCGRATH E E, ANDERSON P B. Diagnosis of pleural effusion: a systematic approach[J]. Am J Crit Care, 2011, 20(2):119-127.

[14] 徐健, 刘春芳, 韩雪, 等. 内科胸腔镜对未明原因胸腔积液的诊断价值及随诊的临床意义[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2014, 37(1): 64-65.

[15] FOSTER N R, QI Y, SHI Q, et al. Tumor response and progressionfree survival as potential surrogate endpoints for overall survival in extensive stage small-cell lung cancer[J]. Cancer, 2011, 117(6): 1262-1271.

[16] EBERT W, DIENEMANN H, FATEH-MOGHADAM A, et al. Cytokeratin 19 fragment CYFRA 21-1 compared with carcinoembryonic antigen, squamous cell carcinoma antigen and neuron-specifi c enolase in lung cancer. Results of an international multicentre study[J]. Eur J Clin Chem Clin Biochem, 1994, 32(3): 189-199.

[17] ZHANG Z H, HAN Y W, LIANG H, et al. Prognostic value of serum CYFRA21-1 and CEA for non-small-cell lung cancer[J]. Cancer Medicine, 2015, 4(11): 1633-1638.

[18] POLBERG K, STEPULAK A, STRYJECKA-ZIMMER M, et al. Squamous cell carcinoma antigen levels in patients with laryngeal cancer[J]. Pol Merkur Lekarski, 2005, 19(111): 375-376.

[19] KORSE C M, TAAL B G, BONFRER J M, et al. An elevated progastrin-releasing peptide level in patients with welldifferentiated neuroendocrine tumours indicates a primary tumour in the lung and predicts a shorter survival[J]. Ann Oncol, 2011, 22(12): 2625-2630.

[20] KORSE C M, HOLDENRIEDER S, ZHI X Y, et al. Multicenter evaluation of a new progastrin-releasing peptide (ProGRP) immunoassay across Europe and China[J]. Clin Chim Acta, 2015, 438: 388-395.

[21] EDELMAN M J, HODGSON L, ROSENBLATT P Y, et al. CYFRA 21-1 as a prognostic and predictive marker in advanced non-small-cell lung cancer in a prospective trial: CALGB 150304[J]. J Thorac Oncol, 2012, 7(4): 649-654.

[22] WANG J, YI Y, LI B, et al. CYFRA21-1 can predict the sensitivity to chemoradiotherapy of non-small-cell lung carcinoma[J]. Biomarkers, 2010, 15(7): 594-601.

[23] ABDURAHMAN A, ANWAR J, TURGHUN A, et al. Epidermal growth factor receptor gene mutation status and its association with clinical characteristics and tumor markers in non-small-cell lung cancer patients in Northwest China[J]. Molecular & Clinical Oncology, 2015, 3(4): 847-850.

[24] OKAMURA K, TAKAYAMA K, IZUMI M, et al. Diagnostic value of CEA and CYFRA 21-1 tumor markers in primary lung cancer[J]. Lung Cancer, 2013, 80(1): 45-49.

[25] MOLINA R, AUGÉ J M, BOSCH X, et al. Usefulness of serum tumor markers, including progastrin-releasing peptide, in patients with lung cancer: correlation with histology[J]. Tumour Biology, 2009, 30(3): 121-129.

（吴静 编辑）

Combined detection of pleural biopsy under medical thoracoscopy and serum tumor markers in diagnosis of pleural effusion with unknown reason*

Ting Gao, Xiao-peng He, Yan Dang, Yu-juan Ma, Bo Zhu
(Department of Respiratory Medicine, Xianyang Center Hospital, Xianyang, Shaanxi 712000, China)

ObjectiveTo discuss combined detection of pleural biopsy under medical thoracoscopy and pulmonary serum tumor markers in diagnosis of pleural effusion with unknown reason.Methods76 patients with pleural effusion caused by unknown reason from January 2014 to March 2016 were retrospectively analyzed. Pleural biopsy was conducted under medical thoracoscopy and sent for pathological examination, and 10 ml venous blood was collected from these patients upon admission for testing serum tumor markers (CEA, SCC-AG, ProGRP and CYFRA21-1).ResultsAmong the 76 patients, there were 32 cases with benign lesions (14 withpulmonary tuberculosis, 9 with infl ammatory lesions, 6 with granulomatous infl ammation, 2 with empyema and 1 with hamartoma) and 44 cases with malignant lesions (18 with adenocarcinoma, 13 with squamous carcinoma, 6 with small cell lung cancer, 3 with adeno-squamous carcinoma, 2 with mesothelioma, 1 with large cell carcinoma and 1 with thymoma). The detection of serum tumor markers showed statistically significant differences in the levels of CEA, SCC-AG, ProGRP and CYFRA21-1 in serum between the malignant pleural effusion group and benign pleural effusion group (P= 0.021,P= 0.006,P= 0.003 andP= 0.010). The levels of various serum tumor markers in the malignant pleural effusion group were obviously higher than those in the benign pleural effusion group. According to the pathological results, patients with pleural effusions not caused by lung cancer (2 with mesothelioma and 1 with thymoma) were eliminated from 44 patients with malignant pleural effusions. The rest 41 patients with pleural effusions caused by lung cancer were divided into non-small cell lung cancer and small cell lung cancer according to the pathological types. The results showed that there were statistically signifi cant differences in the levels of CEA, ProGRP and CYFRA21-1 between non-small cell lung cancer and small cell lung cancer (P= 0.036,P= 0.005 andP= 0.008), while there was no statistically signifi cant difference in the level of SCC-AG (P= 0.811).ConclusionsDue to high detection rate and high accuracy in detecting pleural effusions caused by unknown reason, medical thoracoscopy is of great signifi cance, especially for the diagnosis of malignant pleural effusions of pleural metastases. However, serum indicators may provide important reference values for us before the pathological results are available. Thus, it is an important means of diagnosing malignant pleural effusions caused by lung cancer and should be promoted in clinic.

medical thoracoscopy; pleural biopsy; tumor markers

R734.2

A

10.3969/j.issn.1007-1989.2016.12.005

1007-1989（2016）12-0020-06

2016-06-25

吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No：320.6750.16019）

何小鹏，E-mail：Hxpeng7207@eyou.com