泪糖与血糖的相关性及泪糖监测的研究进展

阮佳莉 钱韶红



·综 述·

泪糖与血糖的相关性及泪糖监测的研究进展

阮佳莉 钱韶红

糖尿病是一种慢性系统性疾病，目前临床上多采用末端指尖采血监测糖尿病患者的血糖控制水平。近年来诸多研究致力于实现葡萄糖监测的实时性和无创性，依托泪液良好的稳定性及易获取性，泪液中葡萄糖含量的测定成为了炙手可热的研究方向。部分研究表明泪糖与血糖存在一定的线性相关性，同时泪糖较之血糖的改变有一定的延时性。泪糖监测的精准性主要受泪液分泌量、泪糖含量、泪液成分影响。目前对泪糖的在体监测原理主要分为电化学和物理光谱2类。电化学方法主要依托葡萄糖氧化酶反应产生电流，物理光谱又可分为荧光光谱和光子晶体2大类。本文总结了泪糖监测的不同方式的研究进展。(中国眼耳鼻喉科杂志，2017，17：217-221)

泪糖；泪液；电化学；物理荧光；光子晶体

近年来，糖尿病患病率逐年上升。截至2016年1月，全球范围内已有3亿5千万糖尿病患者，其主要表现为机体葡萄糖水平的异常波动，血糖控制不良会加速病程进展，并导致一系列并发症，严重者可威胁生命[1-2]。目前临床上大多采用末端指尖采血的方式评估糖尿病患者的血糖控制水平，虽已具有较好的时效性，但仍是一种有创而间断的方式。近年来诸多学者致力于研究葡萄糖的实时、无创监测，泪液、尿液、汗液作为体表可以获取的体液成分备受关注，而其中，泪液以其良好的稳定性及易获取性成为当下研究热点。利用角膜接触镜良好的生物相容性，借助于电化学或物理光谱的方式，为实现糖尿病患者葡萄糖水平的无创实时监测提供了可能。

1 泪糖含量及其与血糖的相关性

在正常机体状态下，泪液作为眼球表面的水性膜结构，既负责润滑眼表，又起着营养角膜的作用。葡萄糖作为泪液的重要成分，从1930年开始，就有学者通过提取人和动物的泪液来测定其葡萄糖浓度[3-7]，但由于技术条件有限，各研究结果之间存在较大的差异(Ridley- 3.6 mmol/L；Borsellino- 1.5 mmol/L；Giardini- 0.14 mmol/L；Gasset- 0.23 mmol/L)。而近几年，随着技术的进步及测量方式的改进，不同研究结果中泪糖值趋于近似。2006年，Lane等[8]发现，在正常人群中，空腹状态下泪糖浓度波动范围为 0.1～0.6 mmol/L，均值为(0.16 ± 0.03) mmol/L；而在糖尿病患者中，泪糖的波动范围较大，均值为(0.35±0.04) mmol/L。2014年，La Belle等[9]发现在泪糖值为0.44 mmol/L。2016年，Chen等[10]发现在血糖值为5.3 mmol/L时，泪糖值为(0.14 ± 0.03)mmol/L；而在血糖值为18.2 mmol/L时，泪糖值为(1.28±0.05)mmol/L。

无论在糖尿病患者还是正常人群组，血糖与泪糖之间存在一定的正性相关性。Lane等[8]将其表示为f= y0 +a×x(a为相关系数)，但其实验中两群组的相关系数存在一定差异；Daun等[11]提出泪糖和血糖的相关系数(r)为 +0.53；Jeffery等[9]发现在血糖波动范围为4.16～8.88 mmol/L时，泪糖波动在0.22～1.11 mmol/L范围内，其相关性表示为TG=0.1723BG(R2=0.754 4，mg/dL)，其中TG表示泪糖，BG表示血糖。必须指出，不同监测方式对相关系数产生了比较大的影响，而相关系数反映了两者的相关性，根据不同的检验条件，需达到一定的界值。如何进一步提高两者的相关系数，将是接下来的研究需要完善的。另外，有学者将 0.61 mmol/L作为定义餐后糖尿病患者的泪糖界限值[12]。

随着血糖的改变，泪糖的变化存在一定延时性。Lane等[8]发现，在空腹糖耐量试验中，正常群组的泪糖峰值较血糖峰值有60 min的延时性，而糖尿病组的泪糖存在2个峰值，分别出现在试验进行30 min和90 min时，血糖峰值出现在试验60 min时。更多的研究表明泪糖较血糖改变的时间差约为30 min[9, 13-14]，其中La Belle等[9]发现血糖和泪糖之间存在着一个约13 min的时间差，泪糖改变较血糖改变滞后。由于检测方式的差异，各研究间存在一定差异。

尽管近几年对泪糖的研究依赖不同的检测方式和技术水平已经有了长足的进步，对其正常值和波动范围以及其与血糖之间的关系有了初步的认识，但如何进一步明确泪糖在更大样本量乃至人群的标准值及提高其与血糖间相关性的可信性，仍需要做更多的工作。

2 泪糖测定的影响因素

2.1 泪液的总量 泪液是主要由泪腺分泌的一种水样液体,通过瞬目运动覆盖在眼表形成泪膜[15-16]。 正常清醒状态下,结膜囊内泪液的体积为 (7±2) μL，角膜表面的体积为 7.0 μL；渗透压为 295～309 mOsm/L；pH范围为5.20～8.35,平均为7.35。分泌速率为16 h分泌 0.5～0.6 mL泪液，即 1.2 μL /min[17]。然而，泪液的分泌存在基础分泌和反射分泌之分，并且两者差异主要为水含量明显增加，可相差数十倍：副泪腺受副交感神经支配，主要负责基础泪液中的水性成分分泌，同时也可反射性分泌；主泪腺受交感神经支配，负责反射性和心因性泪液分泌；结膜上皮细胞会根据结膜表面电解质和代谢物的情况分泌水分和离子，泪液流量可达 1～2 μL /min ，在基础泪液的产生中占到相当大的比例，可达25%。泪液总量小，并且遇刺激后水含量明显增多，为泪糖监测的精确性增大了难度。

2.2 泪液的成分 泪液作为一种复杂的体液成分，除了水和电解质外，还含有含氮物质、糖类、寡核苷酸、甾醇、有机酸、维生素、酶类和脂类,其中水分占98%～99%[18]。电解质主要为Na+(120～170 mmol/L)、K+(6～26 mmol/L)、Cl-(100 mmol/L)[4]，Asher等[19]利用3-氨基苯硼酸晶胶阵列测定葡萄糖浓度时发现只有在水溶液中发生响应，而在加入Na+(150 mmol/L)的缓冲液中则无法产生响应。泪液中含有乳糖，乳糖较葡萄糖对硼酸羟基有更好的亲和力。在血液中其浓度为葡萄糖的1/10。Badugu等[20]认为这种关系同样存在于泪液中，可不将乳糖作为重要的误差因素。由此，在采用不同测定原理时必须充分考虑泪液相关成分的影响。

2.3 泪膜的稳定性 泪液在角巩膜表面形成稳定的泪膜，传统意义上，泪膜分为3个部分：表层脂质层 0.1 nm(睑裂开放时)，中间水样层 7 μm，最内层黏蛋白层 20～50 nm。最近的研究[8]认为泪膜厚约 40 μm。泪膜结构的稳定对维持泪液中水分含量十分关键，表层的脂质层由睑板腺分泌的甾醇脂等组成，可防止下层水分蒸发及提供光滑光学面。睑板腺功能障碍会导致泪膜中水分蒸发，从而影响泪液的渗透压及泪液中葡萄糖的含量。

2.4 泪液的采集方式 研究表明，麻醉状态可通过影响神经系统信号传递抑制泪液的分泌，全身麻醉和结膜局部麻醉后泪液分泌量剧减,而全身麻醉时泪流率甚至近于零。由于泪液存在基础分泌和反射分泌，在泪糖的体外监测中，泪液的采集方式显得尤为重要。目前，我们将其分为3种方式[21-23]。①物理刺激(泪糖值最高)：通过吸收泪液的材料对结膜或角膜的刺激获取泪液,主要包括滤纸、纤维海绵和棉棒；②化学刺激：可用催泪的物质通过刺激以获取泪液,例如洋葱、氨水、甲醛等；③非刺激性：毛细管吸取。目前较多采用毛细管吸取以避免人为刺激泪液分泌产生的误差。

2.5 眼局部疾病及全身疾病 眼部的疾患，如干眼症、眼表的炎症、角结膜的疾患、眼前段的术后状态(如小梁切除术后的滤过泡的存在)均会影响泪液的含量、成分，或者泪膜的稳定性或涂布，从而影响泪糖含量。Schargus等[24-25]研究发现干眼症患者泪膜渗透压发生改变，其相关系数为R=0.727。泪液中的蛋白质可为诸多眼部疾病提供预警[26]，泪腺分泌蛋白和炎症反应蛋白在干眼症患者中发生改变，在睑板腺疾病(meibomian gland disease, MGD)患者热敷治疗后发现，其泪液中一些两性的脂类增加；而研究表明，这些分子在维持泪膜稳定方面有重要的作用。

泪液作为体液的一部分，在保持自身稳态的同时，也参与全身体液的循环代谢，所以一些全身疾病也可影响泪液，从而影响血糖。研究[24]发现，在类风湿关节炎患者中，泪液的渗透压和金属蛋白酶-9(MMP-9)发生改变。当然，全身系统十分复杂，不同疾病对泪液的影响仍需进一步研究。

3 泪糖监测

3.1 泪液葡萄糖体外监测 随着测量技术的革新和一些高精度设备的出现，泪液体外监测方式不断改进。1982年，Daum等[11]采用葡萄糖脱氢法，原理为利用葡萄糖脱氢酶(GHD)特异催化β-D葡萄糖和NAD+(NADP+)生成D-葡萄糖酸内酯和NADH(NADPH),后者在 340 nm吸光度发生改变，泪液需量为 5 μL，测得正常人群泪糖均值(0.42±0.36) mmol/L。1983年，Mediratia等[27]采用葡萄糖氧化酶(glucose oxidase, GOD)法，泪液样本 13 μL，测得正常人群泪糖为(0.19±0.04) mmol/L，糖尿病组泪糖为(1.10±0.26) mmol/L。该方法的原理为利用GOD和过氧化物酶(POD)两步反应后生成红色醌类物质与葡萄糖含量成正比。2006年Song等[28]采用高效液相色谱(HPLC)-脉冲安培电流法,泪液进样量为 5 μL，测得正常人群泪糖为(0.16±0.03) mmol/L，糖尿病组泪糖为(0.35±0.04) mmol/L。2007年，Baca等[29]采用电喷雾电离质谱法(ESI-MS),泪液进样量为 1 μL，测得正常人群泪糖均值0.028 mmol/L。2009年，Schierbeek等[30]采用高效液相色谱质谱联用法(HPLC-MS)，最小进样量为 20 μL，测得正常人群泪糖为(0.081±0.027)mmol/L，糖尿病组泪糖为(0.460±0.204)mmol/L。2016年，Chen等[10]利用荧光共振技术测定鼠在5.8 mmol/L血糖值时泪糖为(0.14 ± 0.03) mmol/L，进样量为2 μL。在体外的监测下，泪液样本量少对实现泪糖精准性起了非常重大的影响。泪液的体外监测仍有很大的局限性：其一，采集足够的泪液需要花费一定的时间，而泪糖与血糖低变化存在时间差；其二，泪糖的浓度较低，并不是所有方法均可提供足够的可靠性。

3.2 泪液葡萄糖的在体监测 诸多研究试图建立基于角膜接触镜的葡萄糖传感器，来实现人体葡萄糖浓度的无创且实时监测[29]。依托于角膜接触镜，一是角膜接触镜在临床上已有广泛应用，具有生物安全性；同时，角膜接触镜方便携带，一次利用[20, 31]。目前，角膜接触镜被越来越多地用于传感器的研究，不仅用于研究葡萄糖[32]，也应用于眼压、电解质、蛋白成分等[33]。鉴于日抛式角膜接触镜的生物安全性，Domschke等[34]第1次将埋植有传感器的角膜接触镜佩戴在糖尿病患者角膜上，并进行了30 min人体临床试验，试配性能良好。试验结果表明该传感器可以实现家庭式的实时监测。总结来看，基于角膜接触镜的泪糖传感器的发展可按照监测机制分为2个部分：一是基于电化学原理的传感器[10, 35-39]，二是基于物理光谱原理的传感器；又可分为荧光光谱法[36, 40-42]和埋植光子晶体的水凝胶法[43-46]。

3.2.1 基于电化学原理的泪糖传感器 电化学原理简言之即利用GOD产生反应，产生离子电流，依托电极电路来测定电流，从而测定泪糖浓度[47]。1995年Mitsubayashi等[48]构造了1个可弯曲的电化学传感器来测定泪液、唾液、汗液中的葡萄糖含量。后来诸多学者[32-33, 36, 49-51]进行了改进。Yao等[36]提出了通过佩戴角膜接触镜监测人体葡萄糖含量的可能性，并详细说明了整合安培计的角膜接触镜(即探针)的设计、构造及探针葡萄糖测试过程：在聚合物衬底上构建2种物质，一是用二氧化钛溶胶-凝胶膜固定的GOD，用于反应；二是全氟磺酸隔膜，以排除泪液中有关成分可能产生的干扰，如乳酸、抗坏血酸等。然后再将这种聚合物衬底贴附于角膜接触镜上，连接外接电路。实验表明，在泪糖浓度范围内，其电流值与泪糖值存在良好的线性相关性。为了实现机体可适性，Chu等[32]采用可弯曲的电极材料(Pt作为工作电极， Ag/Cl作为参比电极)，将其用聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane,PDMS)，黏附于角膜接触镜，同时用PMEH将GOD黏附于电极表面，并将最终的传感器用于动物实验。它不仅可以直接贴附于眼球表面，也可以变形后放置于泪囊内。后有诸多学者对电极进行了改良，包括氧化物电极、纳米电极等。Peng等[37]利用基于葡萄糖酶的电流原理制备微型探针，通过检测提取的不同时刻的兔泪液(样本量要求可低至3 μL)，发现血糖与泪糖值之间存在线性相关性，且R2=0.8603。理想的基于电化学原理的传感器包含了电源、信号转换器、电路、探针4个部分[47, 52-53]。它的优点在于时效性高，可在20 s内进行响应；灵敏度高，最小可监测出0.01 mmol/L的物质；反应专一，对其他物质具有较好的抗干扰能力；同时线性相关性好，重复性好。它的缺点在于外接设备繁复，无法携带；同时，目前还无法证实在机体复杂的内稳态下其反应不受影响。

3.2.2 基于物理光谱的泪糖传感器 依托于物理光谱，实际上为一类方法的统称，已运用的包括近红外光谱法[46, 54]、光散射法、偏振法[55]、离子强度+晶格光衍射法[46, 56]等。我们将其分为荧光光谱法和光子晶体水凝胶法。

3.2.2.1 基于荧光光谱的泪糖传感器 荧光光谱法原理：在葡萄糖的作用下，荧光指示剂性质发生改变，产生荧光或荧光淬灭，而其强度与葡萄糖浓度有关[41-42, 57-58]。有研究者[7, 59]首先将光谱应用于眼部研究，他们将2种结合的荧光指示剂(结合状态下无荧光)聚合在角膜接触镜上，葡萄糖可发生竞争性的结合，指示剂发生解离，借助眼前手持的接收器就可以探测到该荧光[36]。另有学者利用葡萄糖竞争反应，观测荧光配体的淬灭来测定葡萄糖浓度。优点在于反应专一、可逆；缺点在于仍需外部设备监测荧光的改变，同时其精确度无法实现泪糖浓度范围内的监测。

3.2.2.2 基于光子晶体水凝胶的泪糖传感器 埋植光子晶体的水凝胶传感器原理在于，光子晶体是一种有序排列的晶胶陈列，具有良好的光衍射特性，在入射光为可见光的条件下，衍射光的颜色会随着其光子带隙的改变而改变。将含葡萄糖响应基团(多数为羟基类物质)的水凝胶填充到光子带隙中，即实现葡萄糖浓度后，光子带隙改变，肉眼可见物质颜色改变。有研究者[29, 56, 60-62]早在1993年即提出利用光子晶体良好的光衍射特性构建随葡萄糖浓度改变而改变颜色的传感器；2003年其构建的传感器[晶胶阵列(聚苯乙烯)+凝胶(聚苯烯酰胺)+化学修饰]可对 5～20 mmol/L范围的葡萄糖水溶液产生响应，肉眼可观传感器颜色发生红移[19]；后改进原料[晶胶阵列(聚苯乙烯)+凝胶(聚苯烯酰胺)+PEG(聚丙烯酰胺)+化学修饰]实现在含Na+( 130 mmol/L)溶液(模拟生理条件)对葡萄糖的监测，具有Na+依赖性[56]；2006其通过对晶胶阵列的修饰(正己基丙烯酸酯)，缩短了反应时间,5 mmol/L葡萄糖用时90 s，0.15 mmol/L葡萄糖用时300 s[60]。优点在于实时观测，用肉眼可见的颜色改变来评估葡萄糖水平。缺点在于安全性可疑，过多的化学反应及涉及的单体等；灵敏性差，对低浓度( 0～1 mmol/L)响应能力差；精确性低，肉眼可见颜色的改变只有在葡萄糖浓度波动足够大时才可观测。

2013年Hu等[46]利用近红外晶胶陈列(NIR-PCCA)构建传感器，随生理条件下泪糖浓度提高，其近红外光(波长1 722 nm)强度下降，可被监测。提高了光子晶体水凝胶类传感器的灵敏度，最低响应的葡萄糖浓度为 0.33 mmol/L,但近红外光段肉眼不可见。

尽管泪糖的在体监测的确有许多新的研究成果，但其监测难度依然存在。除了考虑上述的影响因素之外，也需要考虑：基于泪糖浓度个体间的差异如何实现传感器的校正；如何实现传感器的预警功能，尤其是夜间睡眠状态下；同时也需将患者的视觉质量和生物安全性纳入考量。

4 结语

总之，泪糖和血糖之间存在相关性，借助角膜接触镜的在体泪糖传感器，已具有较好的机体可适性。但同时，如何实现泪糖监测的灵敏性、精确性、专一性、时效性、预警系统之间的统一，仍需要做大量的研究工作。对糖尿病患者而言，通过监测泪糖以达到无创、实时监测机体葡萄糖水平具有一定的潜能。

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(本文编辑 诸静英)

Relationship between tear glucose and blood glucose and the development of monitoring tear glucose

RUANJia-li,QIANShao-hong.
DepartmentofOphthalmology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity,Shanghai200031,China

QIAN Shao-hong, Email: qsh2304@163.com

Diabetes mellitus is a chronic systemic disease. At present, the blood glucose level of diabetic patients is mostly monitored by the end finger blood sampling. In recent years, many researchers have been making efforts in the realization of glucose monitoring both real-time and non-invasive. Relying on the good stability and easy accessibility of tear, the glucose content determination becomes a hot research field. There was a linear correlation between tear glucose and blood glucose, and there was a certain delay in the changes of tear glucose compared with the blood sugar in some researches. Accurate monitoring of tear glucose is mainly affected by the amount of tear secretion, tear sugar content, tear composition. At present, the principle of the measurement of tear glucose in the body is mainly divided into two categories, the electrochemical way and physical spectra. Electrochemical methods mainly rely on the reaction of glucose oxidase to produce electric current, and the physical spectrum can be divided into two categories: fluorescence spectrum and photonic crystal. This paper summarizes the research progress of the different ways of the monitoring of tear glucose. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:217-221)

Tear glucose; Tear; Electrochemistry; Physical fluorescence; Photonic crystal

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031

钱韶红(Email: qsh2304@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.03.020

2016-12-01)