孟鲁司特治疗特应性皮炎研究进展

孟聪聪 王晓琴 韩秀萍

孟鲁司特治疗特应性皮炎研究进展

孟聪聪*王晓琴 韩秀萍

近年来，有证据表明白三烯在特应性皮炎的发病机制中有一定作用，并有学者试用白三烯受体拮抗剂治疗特应性皮炎，孟鲁司特是白三烯受体拮抗剂中最具代表性药物，本文就孟鲁斯特在特应性皮炎中的研究进展作一综述。

特应性皮炎； 孟鲁司特

1 特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)

AD是一种慢性炎症性皮肤病，以剧烈瘙痒、反复出现的湿疹样皮肤损害为特征。在过去的30年中，AD的终生患病率在全球范围内持续升高，在发达国家高达10%～20%。大约60%的病例在1岁以内发病，皮肤干燥、粗糙通常是最早出现的临床表现，但是湿疹样皮肤损害一般出现在出生后第2个月，AD可长期不愈或以复发-缓解为交替过程反复发作。发病早、病情重、有AD阳性家族史和对过敏原高度敏感等因素都可以使病程趋于慢性[1]。最新研究认为基因遗传学、免疫学和环境因素经过复杂的相互作用最终导致了AD的发病[2]。

AD对儿童生活质量水平的影响与其他主要儿童性疾病如哮喘和糖尿病等相似[3]；由于皮肤瘙痒可引起睡眠质量下降，患有AD的儿童和青少年注意力不集中的发生风险增加了1.5倍[4]；如果儿童患有重度AD，其发生焦虑、抑郁、行为失调和自闭症的可能性变大[5]；Dalgard等[6]认为患有AD的成人更易发生抑郁倾向；据韩国一项调查[7]显示:与无AD患儿家庭相比，AD患儿家庭生活质量评分有所下降，并与疾病严重程度成正相关；父母消极情绪越明显，评分下降的可能性也越大。

治疗方面，口服药物中应用最广泛的是抗组胺药物，但有趣的是，van Zuuren等[8]认为还没有充足证据证明抗组胺药可以有效改善AD患者瘙痒症状和皮肤损害，作者通过搜索10个电子数据库资料发现，现有报道都是抗组胺药和外用药或其他药物联合使用，观察其对AD的有效性，因此尚不能评估抗组胺药本身对AD的具体疗效；许多中重度AD患者对常规治疗方案不敏感或疗效欠佳，这时我们就需考虑系统应用糖皮质激素或免疫抑制剂等药物的利弊。Roekevisch[9]分析历年来的随机对照试验(Randomized controlled trials, RCT)数据，得出结论：环孢素A被推荐为短期治疗中重度难治性AD的一线药物，优于安慰剂、泼尼松龙、免疫球蛋白和UVAB；硫唑嘌呤和甲氨蝶呤分别作为二、三线药物；目前免疫球蛋白和系统应用糖皮质激素并不推荐使用。这与Weidinger等[1]观点相同。

2 AD与LTs

LTs是花生四烯酸通过5-脂氧合酶途径(5-LO)生成的代谢产物，LTA4是其直接产物，LTA4可以通过LTA4水解酶的作用转化成LTB4,也可以通过LTC4合成酶的作用生成LTC4，而LTC4经过γ谷氨酰转肽酶等一系列钛裂解反应形成LTD4，并最终在膜结合二肽酶的作用转化成LTE4[10]。而Rackal[11]则根据化学结构的不同把LTs分为两大类：带硫酸基的半胱氨酸LTs(cysLTs：LTC4、LTD4、LTE4)和不带硫酸基的(LTB4) 。LTs分别通过它们各自相应的受体发挥生理学作用，比如LTB4可以与两类受体结合：BLT1和BLT2，BLT1与BLT2相比有较高的亲和力；LTC4与cysLT1R和cysLT2R结合，最近有学者发现了能与LTE4结合的第三种受体cysLT3R，但由于与前两种受体相比，cysLT3R的亲和力较低，故它的作用可忽略不计[12]。最新的研究显示LTB4和cysLTs在AD的发病机制中都发挥了不可缺少的作用。Ohnish等[13]通过小鼠AD模型得出结论：LTB4与BLTI协同作用可以使中性粒细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、树突状细胞等炎症细胞在炎症部位聚集从而介导了与AD相关的皮肤过敏性炎症反应，这与Michiko等[14]报道的相似。有研究[12]指出AD患者的皮肤损害中LTB4的含量增加，并与疾病的严重度相关；LTs可以使血管通透性增大、皮肤血管扩张，从而使皮肤出现水疱和潮红反应；而cysLTs则可以使长期受损的皮肤结构发生改变，包括皮肤纤维化和角质细胞的增值、表皮增厚，从而构成了AD的皮损形态。

LTE4是LTC4和LTD4尿液中稳定的代谢产物，近年来有研究认为尿液中的LTE4水平可以反映特应性皮炎患者的病程，Hishinuma等[15]观察到与17名健康志愿者相比，20例AD患者的平均LTE4水平明显升高，并且和血清总IgE水平有明显相关性；Hon等[16]通过测定126例AD儿童尿液LTE4浓度发现其与疾病严重程度评分(SCORAD)和疾病严重程度成正相关，由此作者认为尿液中LTE4浓度可作为一种实验室指标，用以推断疾病的严重程度及变化过程。

3 孟鲁司特与AD

老鼠AD模型已经证实了LTs在AD中发挥了关键性作用，虽然LTs在AD患者体内具体作用机制尚不清楚[12]，但对LTs信号传导的调控仍有可能成为新的药物治疗靶点，孟鲁司特是cysLT1R高亲和力的LTRAs，临床应用较广泛，研究报道也较其他LTRAs更多，而目前尚无cysLT2R拮抗剂[17]。孟鲁司特因可以使支气管平滑肌扩张、降低血管通透性被用于哮喘和过敏性鼻炎的预防和治疗。Spergel[18]认为从AD到哮喘存在一种“特应性趋向”，同时分别从病因学和基因水平进一步阐释了早期AD患者后期进展为哮喘或过敏性鼻炎的原因，它们都伴有共同特征：对过敏原高度敏感、表皮屏障功能破坏和免疫系统失调。这都为孟鲁司特治疗AD提供了依据。

除哮喘外，近年来有文献报道了孟鲁司特在许多其它疾病中也显示出了治疗作用，包括慢性阻塞性肺疾病、特发性肺间质纤维化、囊泡性纤维症、病毒性细支气管炎、慢性荨麻疹、特应性皮炎、特发性肺间质纤维化、鼻窦病变、变态反应性真菌性鼻窦炎、鼻息肉病、中耳炎、变应性结膜炎、易怒肠道综合征、脓毒症免疫重建综合征、动脉粥样硬化和肝缺血再灌注损伤等[19]。

近10年，部分国家相继开展了不同规模、不同水平的随机对照试验评估孟鲁司特治疗AD的有效性和安全性，并探究孟鲁司特可能被用于治疗AD的适应症。通过观察疾病(SCORAD)[20-23]、六区域六体征评分(SASSAD)[24]、改良湿疹面积与严重程度指数评分法(mEASI)[25]等指标的治疗前后变化评估孟鲁司特治疗AD是否有效。有研究发现孟鲁司特可以有效减轻AD患者的临床症状并改善相应的参考指标。如Ehlayel[20]对25例中重度AD患者随机双盲交叉安慰剂试验，年龄范围是2～16岁，湿疹面积超过周身面积10%，患者均经过两周的润肤乳、口服西替利嗪、局部外用0.1%的艾洛松软膏和必要时口服克林霉素等常规治疗，病情均没有明显好转。受试者分为A、B两组，小于12岁的受试者给予孟鲁司特5 mg日一次口服；满12岁以上的受试者给予10 mg日一次口服，A组先给予4周安慰剂口服，经过2周的洗脱期后再给予4周的孟鲁司特口服，B组给药顺序与A组相反，结果显示与安慰剂相比，孟鲁司特可以使患者瘙痒程度减轻、湿疹面积减少、睡眠质量改善，同时可以减少抗组胺药用量，也观察到了孟鲁司特可以使血清中的嗜酸粒细胞和IgE水平下降，具有统计学意义。这与Nettis[22]和Rahman等[23]报道的相似。

但也有一些研究得到了阴性结果：最新进行的研究是Jeon等[21]等开展设计的随机双盲交叉安慰剂试验，实验组每日口服孟鲁司特4 mg(年龄<6岁)或5 mg(年龄≥6岁)，安慰剂组每日口服大小、颜色与孟鲁司特相同的维生素C片，所有患者都常规外用润肤剂(每日3～4次)和糖皮质激素类药膏(每日1～2次)，结果显示所有受试者SCORAD均有明显下降，但两组相比无统计学意义(P=0.43)；与安慰剂组相比，实验组尿液LTE4水平下降更明显，但无统计学意义(P=0.26)；由此作者得出结论皮肤护理和控制感染等在内的常规治疗可能对于AD更重要。安全性方面，在治疗前后，全血细胞计数和血生化检查(白蛋白、肌酐、尿素氮、丙氨酸转移酶和天门冬氨酸转氨酶)均未见异常，无不良反应发生；另外开展的两项类似试验[24,25]也得到了同样结果，认为孟鲁司特对成人中、重度AD疗效不佳：病例组每日口服孟鲁司特10 mg，持续时间分别为4周和8周，观察指标分别是SCORAD和mEASI，虽然得到了阴性结果，但这些研究都表明了孟鲁司特具有良好耐受性，同时无明显不良反应发生。

针对孟鲁司特治疗AD临床疗效看法不一，有学者分析了可能导致出现不同结论的原因：AD根据是否合并呼吸系统疾病分为混合性和单纯性，单纯性AD又可分为外源型和内源型，由于两者在免疫学上有不同发病机制，Rackal[26]认为LTRAs对于外源型AD可能更有效。实验持续时间[27]、受试者年龄[28]也被认为是其影响因素；Holme[29]认为临床研究设计不严谨、给药方案和药物剂量不同也会导致出现不同结论。就像LTRAs治疗哮喘，对有些患者有效，而对其他人无效，他也提出了有些AD患者对LTRAs治疗敏感，而其他人则不敏感；Veien[25]认为疾病严重程度、样本量偏少和是否同时外用糖皮质激素也可影响最终结果，同时他认为虽然在统计学层面得到了阴性结果，但也不能否认孟鲁司特治疗AD所显示出的有利作用。

也有学者在思考什么样的临床研究更具参考价值。Holme等[29]认为截止目前，Pei[30]设计的随机双盲交叉安慰剂试验最佳，它提供了详细的方法学、试验具有可重复性；而Lee[28]考虑到AD最常见于儿童，基于儿童的临床试验可能更具参考性。

Broshtilova等[31]报道了对糖皮质激素依赖的重度红皮病型AD患者，应用孟鲁司特有效的控制了病情，从而避免了系统使用糖皮质激素及可能带来的副作用；Concha[32]报道了常规治疗方案无效的AD患儿加用孟鲁司特每天5mg口服，持续24周后病情得到缓解；Jeon[21]也认为对于那些使用糖皮质激素类药物受限或伴有哮喘和过敏性鼻炎的AD患儿，孟鲁司特作为辅助治疗可能获得有效治疗作用；Holme[29]认为对于带有“特应性倾向”同时患有湿疹和哮喘的患者来说，单纯使用孟鲁司特治疗多种疾病可以提高患者的依从性。

4 耐受性和安全性

Storms等[33]让73例患有慢性哮喘的成年人每日口服200 mg孟鲁司特长达5个月(此剂量高达临床推荐使用剂量的20倍)，未发生由药物剂量导致的不良反应，同时证实长期使用孟鲁司特也是安全的：有2031例成人连续服用了4.1年，257例儿童连续使用长达1.8年，结果显示不良事件发生率与安慰剂组相比没有差异；Cobb[34]则认为当儿童每日给药量<4.5 mg/kg时药物的毒副作用最小；有文献报道了孟鲁司特最常见的不良反应有头痛和腹痛，但其发生率与安慰剂组相似[35]；其他罕见不良反应有皮肤瘀斑、可逆性视幻觉、以梦呓和梦游症形式出现的异态睡眠、眼睑水肿和荨麻疹，这些不良反应发生率很低且长期使用或停药后症状都可得到缓解或消失[36]。

5 小结

综上所述，目前孟鲁司特治疗AD具体的作用机制尚不清楚，但LTs参与了AD的发病过程及孟鲁司特可以改善AD临床症状和皮肤损害已经得到了相关文献和临床研究的证明，同时具有良好耐受性和安全性。然而目前多数学者并不推荐孟鲁司特作为单一用药治疗AD，与抗组胺药、外用药等常规治疗联合应用可能会发挥更大功效。目前针对孟鲁司特治疗AD许多学者评价不一，这与其开展的临床试验水平参差不齐有关，而观察指标不够标准化也是目前还没有开展Meta分析的原因之一[9]，期待有更多设计优良的研究和临床试验进一步探究孟鲁司特治疗AD的作用机制及有效性。

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Updateofmontelukastinatopicdermatitis

MENGCongcong,WNAGXiaoqin,HANXiuping.

TheShengJingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China

HANXiuping,E-mail:hanxiuping66@126.com

In recent years, evidence has showed that leukotrienes play a role in the pathogenesis of AD. Montelukast, one of leukotrienes receptor antagonists, has been used to treat the patients with AD. The update of montelukast in the treatment of AD was reviewed in this paper.

atopic dermatitis; montelukast

中国医科大学附属盛京医院皮肤科，沈阳，110004

韩秀萍,E-mail：hanxiuping66@126.com

*现工作单位：山东省聊城市人民医院皮肤科,聊城,252000

(收稿：2016-12-05 修回：2017-01-17)