自身炎症性及自身免疫性疾病与糖代谢

谢 杰 艾 菁 阙守红 刘雅慧 吴芳芳 杨 斌

自身炎症性及自身免疫性疾病与糖代谢

谢 杰1,2艾 菁2阙守红2刘雅慧2吴芳芳1,2杨 斌1,2

自身炎症性及自身免疫性疾病常合并糖代谢紊乱,本文就糖代谢紊乱在部分自身炎症性及自身免疫性疾病发病中的作用做简要综述。

糖代谢； 自身炎症性疾病； 自身免疫病

自身炎症性疾病是固有免疫系统参与的，对自体组织、器官造成损害的免疫性炎性疾病；自身免疫性疾病是适应性免疫系统参与的对自身组织造成炎性损害的疾病。然而，研究显示二者是连续统一且有一定重叠的。随着2009年免疫性疾病链(immunological disease continuum，IDC)被McGonagle等人提出，新的观点正在逐渐被接受，即自身炎症性疾病与自身免疫性疾病更可能属于具有一组临床表现的同一疾病谱，一端是单纯自身炎症性疾病，另一端是单纯自身免疫性疾病，而不符合任何一种单纯表现的疾病，则可能属于中间的交叉类型或过渡类型[1]。例如银屑病、白塞病等属于中间型，类风湿性关节炎、SLE等属于自身免疫为主的多基因病，克罗恩病、溃疡性结肠炎等属于自身免疫为主的多基因病。然而，不论是以何种免疫系统参与为主，IDC中的疾病均与机体免疫系统相关，离不开机体的炎症反应。

机体糖代谢受神经系统、激素及组织器官的共同调节，其中任一环节异常都可能导致糖代谢紊乱。糖代谢紊乱表现的临床常见疾病如1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus，T1DM)、2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus ，T2DM)是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。临床以T2DM较为常见。T2DM与胰岛素抵抗(insulin resistance; IR)密切相关，而胰岛素抵抗与炎症是密切相关的，炎性细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素IL-6、IL-1可通过多种机制抑制胰岛素信号传导[2]。T1DM主要是因为B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏导致。在T1DM中T细胞失衡、促炎因子表达上调与β细胞功能紊乱及凋亡密切相关[3,4]。

越来越多的研究发现自身炎症性及自身免疫性疾病与糖代谢相关，自身炎症性及自身免疫性疾病常伴发糖代谢紊乱，二者均与免疫、炎症相关，可能有共同的发生基础，抑或通过某些机制相互影响。

1 自身炎症性及自身免疫性皮肤病与糖代谢紊乱

1.1 系统性红斑狼疮 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种自身免疫炎症介导的弥漫性结缔组织病。研究表明，SLE患者易伴发IR、糖尿病及糖耐量异常[5]，可能是由于SLE患者体内的炎症因子作用及脂肪组织功能改变促进IR的发生[6]。研究表明SLE患者IR发病率高，且SLE患者的IR与体重指数(BMI)及红细胞沉降率(ESR)呈正相关[7]。Parra等[8]研究表明，SLE患者伴发代谢综合征比率较高，伴发代谢综合征的SLE患者的血液循环中脂肪酸结合蛋白4(FABP4)水平较高，且FABP4的水平与IR呈正相关。FABP4是SLE患者发生代谢紊乱的标志之一， FABP4参与系统性红斑狼疮患者的代谢紊乱，影响脂质代谢和胰岛素抵抗。SLE患者体内脂肪组织功能改变、FABP4的表达上调可能诱发IR而引起糖代谢紊乱。

1.2 斑秃 斑秃(alopecia areata，AA)是毛囊部的自身免疫反应引起的脱发表现[9]。其发病最重要的机制是毛囊部位T细胞介导的组织局限性自身免疫性反应，主要是Th1细胞因子如IFN-γ, TNF-α, IL-1 和IL-2参与其发病过程[10]。

如同其他一些自身免疫性疾病，AA患者也有伴发糖尿病的报道。与糖尿病发病密切相关的IR和斑秃可能有共同的免疫机制[11]。AyseSerap等人测定了51例AA患者及36名正常对照组的胰岛素、C肽、血葡萄糖和IR水平，发现两组血糖水平无明显差异，而AA患者的胰岛素、C肽、和IR较正常对照组显著升高。AA患者易伴发糖代谢紊乱的具体机制不明，可能与二者有共同的发病机制有关。AA与胰岛素抵抗的发病过程中有很多共同的炎症因子参与，除了Th1细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1外，细胞因子-巨噬细胞趋化抑制因子(MIF)也参与二者的发病过程。MIF不仅在斑秃患者中的水平显著升高[12]，它还参与代谢性疾病的发病过程，MIF在IR、T1DM及T2DM的病程中起一定作用[13]。另有研究表明，斑秃患者HPV轴活性增高[14]，HPA轴活性增高也可以解释脱发患者的IR。综上所述，斑秃患者体内炎性细胞因子水平的变化和HPA轴的激活可能是其IR发病率高的原因。

1.3 银屑病 银屑病(psoriasis)是一种T辅助细胞(Th)1/Th17细胞介导的慢性炎症性疾病。细胞因子介导的T淋巴细胞和角质形成细胞之间的相互作用导致角质形成细胞的过度增殖，从而导致银屑病斑块的进一步炎症[15]。

银屑病患者常伴发糖代谢紊乱[16]，且糖尿病患者更容易发生银屑病[17]，两者之间的相关性目前暂不明确，目前研究表明遗传因素、免疫因素及生活习惯等可能与银屑病伴发糖代谢紊乱相关。银屑病与糖尿病可能存在相同的易感基因，并通过该易感基因相关联。研究表明蛋白酪氨酸磷酸酶N22与银屑病和T1DM有关联[18,19]， CDKAL1与银屑病和T2DM等疾病有关[20]。除遗传因素外，银屑病与糖代谢紊乱有共同的炎症通路，在这两种疾病中，T细胞分泌的炎症细胞因子如TNF-a、IL-6、IL-1β均起到了十分关键的作用[2,21,22]。除T细胞分泌的炎症因子外，脂肪细胞分泌的脂肪因子也参与银屑病及糖代谢紊乱的发病过程。脂肪细胞分泌多种细胞因子，瘦素和脂联素是目前研究最多、最重要的两种，他们不仅与糖代谢相关也参与银屑病发病[23-25]。除以上因素外，一些学者认为银屑病与代谢综合征同属于身心性疾病，与不良生活方式和自主神经功能紊乱有关[26]。

2 其他自身炎症性及自身免疫性疾病与糖代谢紊乱

2.1 类风湿关节炎 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一个系统性自身免疫性疾病，以慢性、对称性破坏性多关节滑膜炎为特征，其发病机制尚不清楚，但与免疫、炎症等因素密切相关。目前，免疫紊乱被认为是RA的主要发病机制。

研究表明，RA患者更容易伴发IR及代谢综合征[27]，且RA患者体内类风湿因子水平与IR呈正相关[28]。Solomon等对84480例RA患者进行队列研究，发现RA患者发生糖尿病的风险升高[29]。Dessein等[30]通过HOMA稳态模型对94例RA患者胰岛素敏感性进行了评估，发现炎症程度较高(超敏CRP>1.92 mg/L)的患者相对于炎症程度低者(超敏CRP<1.92 mg/L)HOMA-IR水平较高，说明炎症在RA患者发生IR的进展中发挥了重要的作用。细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a等参与RA的发病过程，同时，这些细胞因子与糖代谢密切相关。RA患者的全身炎症状态在RA并发糖代谢异常中发挥着重要的作用，它的长期存在可使机体出现IR，最终发展为糖尿病。

2.2 甲状腺功能亢进症 甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)80%以上是毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)引起的，Graves病是甲状腺自身免疫病，T淋巴细胞对甲状腺内的抗原发生致敏反应，刺激B淋巴细胞，合成针对这些抗原的抗体，T细胞在甲亢中起重要作用。

近年来，研究表明甲状腺功能亢进症患者更容易伴发胰岛素抵抗、糖耐量异常、糖尿病[31,32]。甲亢患者并发糖尿病的机制为：①肠道葡萄糖吸收增加；②糖原分解增加；③甲亢时存在胰岛素抵抗，糖异生增加；④甲亢时易并发低钾血症，可造成胰岛细胞变性，使胰岛素分泌不足，引起高血糖[33]；⑤甲亢时代谢亢进，使胰岛素降解加速，导致对胰岛素需要量相对增加，分泌增加，但增加的胰岛素不足以抑制肝脏葡萄糖产生；⑥甲亢时胰岛细胞功能损害，胰岛素前体水平升高；⑦有报道指出T3作用于下丘脑室旁核和交感神经系统，参与了肝脏葡萄糖产生的中枢调节通路引起葡萄糖升高[34]；⑧T3可增加细胞内钙离子浓度，胞内钙水平升高可以调节胰岛素的能力，致使Glut-4 去磷酸化，降低其内在活性，导致钙诱导的胰岛素抵抗[35]。

2.3 炎症性肠病 炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种病因未明的慢性非特异性肠道炎症性疾病, 包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn's disease, CD)。迄今为止, 虽然IBD的特异性致病因素尚不明确, 但大量临床研究和动物实验表明, 在遗传易感性的个体中, 免疫系统异常是造成炎症和组织损伤的内在因素。

目前研究结果显示IBD与代谢综合征(MS)在病理生理学上具有相似性。IBD与MS均与免疫反应相关，二者均为慢性炎症性疾病，体内脂质水平均表现异常，且二者均能增加心血管疾病的风险[36]。研究发现，IBD患者易伴发IR，且UC患者体内炎症反应程度与IR及胰岛素/血糖比率呈正相关。在IBD患者体内炎症细胞的激活需要“能量呼吁反应”提供自由能，而这种能量中定向程序的一个主要机制是IR，说明IR与IBD体内炎症反应相关[37]。在炎症性肠病的系统性炎症环境中，随着疾病的活动情况变化，瘦素-胰岛素抵抗(IR)的调节作用改变，IBD疾病活动期瘦素水平较高，胰岛素抵抗水平也较高[38]，IBD患者体内血糖水平随着IR水平改变而紊乱。

综上所述，自身炎症性及自身免疫性疾病与糖代谢紊乱常常同时出现，在很多方面有着密切联系。二者可能存在某些共同的发病机制而常伴发出现，抑或是二者的发生存在因果关系。虽然许多学者对于二者间的相互关系进行了研究，但多数是回顾性分析。其发病机制有待进一步探讨，尤其一些较有意义的前瞻性临床研究工作还需要进一步完成。有效的治疗方式不仅包括原发疾病还要针对并发症。

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Autoinflammatorydisease,autoimmunediseaseandglycometabolism

XIEJie1,2,AIJing2,QUEShouhong2,LIUYahui2,WUFangfang1,2,YANGBin1,2.

1.DermatologyHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510091,China; 2.GuangdongProvincialDermatologyHospital,Guangzhou510091,China

XIEJie,E-mail: 348233206@qq.com

Autoinflammatory disease and autoimmune disease are often combined with the disorder of glycometabolism. This review aims to summarize the role of glycometabolism in the pathogenesis of autoinflammatory and autoimmune disease.

glycometabolism; autoinflammatory disease; autoimmune disease

1南方医科大学皮肤病医院,广东广州,510091 2广东省皮肤病医院,广东广州,510091

谢杰, E-mail: 348233206@qq.com

(收稿：2016-09-28 修回：2016-10-26)