Nfkbiz编码IκBζ蛋白在疾病中的调控作用研究进展

刘 伟，顾 兴，金发光 （第四军医大学第二附属医院呼吸内科，陕西西安710038）

·专家述评·

Nfkbiz编码IκBζ蛋白在疾病中的调控作用研究进展

刘 伟，顾 兴，金发光 （第四军医大学第二附属医院呼吸内科，陕西西安710038）

IκBζ蛋白由Nfkbiz基因编码，是细胞核蛋白的一种，属于IκB家族，对转录因子NF⁃κB进行调控.近年来越来越多的研究关注IκBζ在炎症、肿瘤及其他疾病中的调控作用.本文将针对IκBζ蛋白在各类疾病发展过程中的调控作用进行综述.

IκBζ；Nfkbiz；NF⁃κB

0 引言

NF⁃κB是重要的转录因子，广泛存在于细胞中，在呼吸系统疾病、心血管疾病、感染性疾病以及肿瘤性疾病的发病过程中都起到重要的作用［1］.经典的IκB家族蛋白存在于细胞浆中，能与未活化的NF⁃κB结合形成NF⁃κB／IκB复合物，并促进其降解，抑制NF⁃κB活性的一类蛋白.经典的IκB家族的成员包括IκBα，IκBβ，IκBε，以及NF⁃κB前体蛋白p100和p105.而还有一类非典型的IκB蛋白包括Bcl⁃3、IκBNS和IκBζ，属细胞核IκB蛋白［2］.

IκBζ蛋白，分子量78 kDa，由Nfkbiz基因编码，是IκB家族中最晚发现的成员.最早IκBζ是在LPS刺激的巨噬细胞核内发现，其具有负调节NF⁃κB活性的作用，而在细胞浆中未测到该蛋白，且该蛋白具有IκB家族共同的含30～33个氨基酸残基的锚蛋白重复序列区［3］.经典的IκB家族IκBα，IκBβ在各类疾病特别是炎症性疾病中研究较多，而非典型的IκB研究较少，但是近年来关于IκBζ的研究越来越多，本文将对IκBζ在疾病中的调控作用进行综述.

1 IκBζ在炎症性疾病中的调控作用

2001年Yamazaki等［2］利用巨噬细胞系研究发现IκBζ是定位于细胞核内能够负性调节转录因子NF⁃κB活性的蛋白，且IκBζ能够被极低剂量的脂多糖（LPS）及白细胞介素⁃1β（IL⁃1β）激活，从而抑制NF⁃κB活性，其负调控作用能够持续至少48 h.但是肿瘤坏死因子α（TNF⁃α）却不能够激活IκBζ表达［4］.同样在人肺泡上皮细胞系（A549细胞）中同样发现IL⁃1β对IκBζ的激活调控作用［5］.研究发现IκBζ对NF⁃κB的活性负调控是通过与NF⁃κB的亚单位p65结合来抑制细胞核中基因表达［6］.而且IκBζ能够直接调控单核细胞趋化因子CCL2的分泌，IκBζ敲除的巨噬细胞会出现CCL2的分泌障碍，引起炎症反应的加重［7］.最新的研究发现IκBζ能够直接促进转录因子调控抑炎因子IL⁃10的启动子，能够促进IL⁃10的生成，从而抑制炎症反应［8］.这项研究说明IκBζ在抑炎因子生成以及抑制炎症反应中的重要作用.

在2005年Motoyama等［9］研究发现IκBζ不仅是NF⁃κB的负性调控蛋白，而且具有双向调节作用.过表达IκBζ可以诱导白细胞介素6（IL⁃6）升高，而并不会引起TNF⁃α的升高［9］.因此，IκBζ具体如何调控NF⁃κB及炎症反应还需要进一步的研究证实.

在一项欧洲及非洲多中心的流行病学调查中发现编码IκBζ蛋白的Nfkbiz基因多态性与肺炎链球菌性肺炎的易感性相关［10］.在肺炎链球菌干预的细胞中发现，在外周血单核细胞中IκBζ明显升高，而在支气管上皮细胞中表达无变化，并能够直接调控IL⁃6及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子生成，而敲除IκBζ基因表达后IL⁃6及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子生成明显降低［11］.这些研究说明IκBζ在肺炎链球菌感染性疾病中起到抑制炎症的作用，可能是潜在的治疗肺炎链球菌感染性疾病的治疗靶点.

在室尘螨导致哮喘的疾病中发现IκBζ能够通过激活产生IL⁃1和IL⁃6促进肺泡上皮细胞中的单核细胞趋化，抑制IκBζ表达后IL⁃1和IL⁃6的生成减少，IκBζ可能是调控室尘螨所致哮喘的潜在治疗靶点［12］.

2 IκBζ在肿瘤性疾病中的调控作用

随着不断地深入研究发现NF⁃κB在肿瘤性疾病中起到重要作用，特别是在淋巴瘤中［13－14］，乳腺癌［15］，恶性脑胶质瘤［16］等恶性疾病的发病过程中起到调节作用.因此，NF⁃κB的调控蛋白是否也在肿瘤性疾病中起到重要的作用，逐渐引起人们的关注.

IκBζ能够通过激活IL⁃6增加B细胞的生成［17］.而IκBζ在慢性淋巴细胞性白血病的发病过程中起到加速病情进展的作用［18－19］.在414例弥漫性大B细胞淋巴瘤应用CHOP方案化疗耐药及敏感的患者中发现Nfkbiz基因是变化最明显的8个基因中的一个，这预示着Nfkbiz基因可能是预示治疗效果好坏的标志之一［20］.

在REMBRANDT数据库分析中发现IκBζ的表达高低与脑胶质瘤患者的恶性程度高低成正相关性，在进一步的研究中发现IκBζ可能是通过激活IL⁃6，IL⁃8和CXCL1的表达来促进脑胶质瘤细胞的生长［21］.

IκBζ蛋白不仅通过NF⁃κB来调控肿瘤细胞的生长，而且研究发现STAT3，Bcl3等在肿瘤生长过程中起到重要调控作用的蛋白都是IκBζ的靶蛋白［22］，IκBζ可以通过调控下游蛋白来调控肿瘤细胞的生长.

3 IκBζ在其他疾病中的调控作用

IκBζ不仅在炎症性疾病及肿瘤性疾病中起到重要的调控作用，在银屑病、干燥综合征等疾病中也起到重要的作用.

有研究发现Nfkbiz基因能够调控角质细胞的增生和变异，在Nfkbiz基因敲除小鼠中发现角质细胞处于低增生状态，并且角质细胞变异的标志蛋白K10及丝聚合蛋白均明显下调［23］.在银屑病中发现IκBζ在调控Th17细胞的生成中起到重要作用，IκBζ低表达的小鼠中Th17细胞生成明显降低［24］，IκBζ能够明显加重银屑病的症状［25］.

另一项研究发现IκBζ在干燥综合征的发病过程中也起到重要的调控作用.在干燥综合征发病过程中IκBζ低表达会促进上皮细胞的凋亡从而加重病情进展［26］.

4 总结展望

IκBζ作为转录因子NF⁃κB的调控因子，目前研究其调控作用主要为负性调控，但是否IκBζ对NF⁃κB有正性调控作用尚需进一步研究.IκBζ在疾病中的调控作用主要是通过调控NF⁃κB实现的，但也有研究发现IκBζ可以结合下游炎症因子的启动子进行直接调控，因此，IκBζ在疾病中的调控作用也许并不仅仅局限于通过调控NF⁃κB的间接调控，而可能会对下游分子进行直接调控，从而在相关疾病发病过程中起到更直接，更重要的调控作用.因此，IκBζ在各类疾病中的调控作用还需要进一步深入研究.

［1］Panday A，Inda M E，Bagam P，et al.Transcription Factor NF⁃κB：An Update on Intervention Strategies［J］.Arch Immunol Ther Exp（Warsz），2016，64（6）：463－483.

［2］Yamazaki S，Muta T，Takeshige K.A novel IkappaB protein，Ikap⁃paB⁃zeta，induced by proinflammatory stimuli，negatively regulates nuclear factor⁃kappaB in the nuclei［J］.J Biol Chem，2001，276（29）：27657－27662.

［3］Kim D，Kolch W，Cho KH.Multiple roles of the NF⁃kappaB signa⁃ling pathway regulated by coupled negative feedback circuits［J］.FASEB J，2009，23（9）：2796－2802.

［4］Muta T，Yamazaki S，Eto A，et al.IkappaB⁃zeta，a new anti⁃inflam⁃matory nuclear protein induced by lipopolysaccharide，is a negative regulator for nuclear factor⁃kappaB［J］.J Endotoxin Res，2003，9（3）：187－191.

［5］Cowland JB，Muta T，Borregaard N.IL⁃1beta⁃specific up⁃regulation of neutrophil gelatinase⁃associated lipocalin is controlled by IkappaB⁃zeta［J］.J Immunol，2006，176（9）：5559－5566.

［6］Totzke G，Essmann F，Pohlmann S，et al.A novel member of the IkappaB family，human IkappaB⁃zeta，inhibits transactivation of p65 and its DNA binding［J］.J Biol Chem，2006，281（18）：12645－12654.

［7］Hildebrand DG，Alexander E，Horber S，et al.IκBζ is a transcrip⁃tional key regulator of CCL2／MCP⁃1［J］.J Immunol，2013，190（9）：4812－4820.

［8］Horber S，Hildebrand DG，Lieb WS，et al.The Atypical Inhibitor of NF⁃κB，IκBζ，controls macrophage interleukin⁃10 expression［J］.J Biol Chem，2016，291（24）：12851－12861.

［9］Motoyama M，Yamazaki S，Eto⁃Kimura A，et al.Positive and nega⁃tive regulation of nuclear factor⁃kappaB⁃mediated transcription by IkappaB⁃zeta，an inducible nuclear protein［J］.J Biol Chem，2005，280（9）：7444－7451.

［10］Chapman SJ，Khor CC，Vannberg FO，et al.NFKBIZ polymor⁃phisms and susceptibility to pneumococcal disease in European and African populations［J］.Genes Immun，2010，11（4）：319－325.

［11］Sundaram K，Rahman MA，Mitra S，et al.IκBζ regulates human monocyte pro⁃inflammatory responses induced by streptococcus pneu⁃moniae［J］.PLoS One，2016，11（9）：e161931.

［12］Sundaram K，Mitra S，Gavrilin MA，et al.House dust mite allergens and the Induction of monocyte interleukin 1β production that triggers an IκBζ⁃dependent granulocyte macrophage colony⁃stimulating factorrelease from human lung epithelial cells［J］.Am J Respir Cell Mol Biol，2015，53（3）：400－411.

［13］Chang TP，Vancurova I.NFκB function and regulation in cutaneous T⁃cell lymphoma［J］.Am J Cancer Res，2013，3（5）：433－445.

［14］Yu L，Li L，Medeiros LJ，et al.NF⁃κB signaling pathway and its potential as a target for therapy in lymphoid neoplasms［J］.Blood Rev，2016.

［15］Wang W，Nag SA，Zhang R.Targeting the NFκB signaling pathways for breast cancer prevention and therapy［J］.Curr Med Chem，2015，22（2）：264－289.

［16］Cahill KE，Morshed RA，Yamini B.Nuclear factor⁃κB in glioblasto⁃ma：insights into regulators and targeted therapy［J］.Neuro Oncol，2016，18（3）：329－339.

［17］Alves BN，Tsui R，Almaden J，et al.IκBε is a key regulator of B cell expansion by providing negative feedback on cRel and RelA in a stimulus⁃specific manner［J］.J Immunol，2014，192（7）：3121－3132.

［18］Doménech E，Gómez⁃López G，Gzlez⁃Peña D，et al.New mutations in chronic lymphocytic leukemia identified by target enrichment and deep sequencing［J］.PLoS One，2012，7（6）：e38158.

［19］Mansouri L，Sutton L A，Ljungström V，et al.Functional loss of IkappaBepsilon leads to NF⁃κB deregulation in aggressive chronic lymphocytic leukemia［J］.J Exp Med，2015，212（6）：833－843.

［20］Zhao S，Dong X，Shen W，et al.Machine learning⁃based classifica⁃tion of diffuse large B⁃cell lymphoma patients by eight gene expres⁃sion profiles［J］.Cancer Med，2016，5（5）：837－852.

［21］Brennenstuhl H，Armento A，Braczysnki AK，et al.IκBξ，an atypical member of the inhibitor of nuclear factor kappa B family，is induced by gamma⁃irradiation in glioma cells，regulating cytokine secretion and associated with poor prognosis［J］.Int J Oncol，2015，47（5）：1971－1980.

［22］Willems M，Dubois N，Musumeci L，et al.IκBζ：an emerging player in cancer［J］.Oncotarget，2016，7（40）：66310－66322.

［23］Ishiguro⁃Oonuma T，Ochiai K，Hashizume K，et al.Nfkbiz regulates the proliferation and differentiation of keratinocytes［J］.Jpn J Vet Res，2015，63（3）：107－114.

［24］Okamoto K，Iwai Y，Oh⁃Hora M，et al.IκBζ regulates TH17 devel⁃opment by cooperating with ROR nuclear receptors［J］.Nature，2010，464（7293）：1381－1385.

［25］Johansen C.IκBζ：A key protein in the pathogenesis of psoriasis［J］.Cytokine，2016，78：20－21.

［26］Brendecke SM，Prinz M.IκBζ deficiency leaves epithelial cells high and dry［J］.Immunity，2013，38（3）：404－406.

Research progress of the regulation of IκBζ encoded by Nfkbiz in diseases

LIU Wei，GU Xing，JIN Fa⁃Guang
Department of Respiration，Second Hospital Affiliated to Fourth Military Medical University

Protein IκBζ is encoded by Nfkbiz.It is one of nucle⁃us protein and belongs to IκB family.IκBζ regulates the express of NF⁃κB.More and more researches focus on the regulation of IκBζ in inflammation，cancer and other diseases.We will review what role of IκBζ in these diseases.

IκBζ；Nfkbiz；NF⁃κB

Q344＋.14

A

2095⁃6894（2017）04⁃08⁃03

2016－12－27；接受日期：2017－01－14

陕西省自然科学基础研究计划⁃青年人才项目（2016JQ8041）

刘 伟.博士.E⁃mail：liuweilung＠163.com

金发光.主任医师，教授.E⁃mail：jinfag＠fmmu.edu.cn