脑胶质瘤综合治疗新进展

李国亮，王选重，田沁森，葛鹏飞

（吉林大学第一医院神经外科，吉林长春130021）

脑胶质瘤综合治疗新进展

李国亮，王选重，田沁森，葛鹏飞

（吉林大学第一医院神经外科，吉林长春130021）

脑胶质瘤是最常见的颅内恶性原发性脑肿瘤，其占脑部恶性肿瘤的80%.浸润性生长是胶质瘤的特性，因此肿瘤组织边界不清，使得通过手术方式完全切除病变组织显得十分困难，因此胶质瘤切除后极易再次复发.目前治疗胶质瘤常规方式是在手术最大化地切除肿瘤病灶的基础上，配合放射治疗及化学治疗的恶性肿瘤综合治疗方法.随着医学技术的革新，术前使用多模态医学影像的三维融合明确肿瘤毗邻关系，术前、术中使用神经导航标记肿瘤病变范围，术中使用荧光显色技术进一步明确肿瘤范围，配合唤醒手术标记相应功能区以及功能MRI成像评估手术切除程度，明显提高了肿瘤全切比例.本文就当前脑胶质瘤治疗方面的新进展作一综述.

脑胶质瘤；手术治疗；放射治疗；化学治疗

0 引言

根据目前的WHO分型标准，胶质瘤被分为四种组织学等级.胶质瘤Ⅰ级，例如毛细胞型星形细胞瘤是生长非常缓慢的肿瘤，若此型肿瘤得到完全切除，患者则有治愈的可能.胶质瘤Ⅱ级（常见的有少突星形细胞瘤、星形细胞瘤等），侵袭性的Ⅲ级胶质瘤（间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤等）处于中间临床病变过程，Ⅳ级胶质瘤（恶性胶质瘤）则具有高度的侵袭性（中位生存期为14.5～16.6个月）.明确不同类型胶质瘤的分类是至关重要的，也是准确诊断和恰当治疗的关键［1］.目前胶质瘤总的治疗原则为在手术切除肿瘤的基础上，再辅以放射或化学药物治疗及放、化疗同时应用的恶性胶质瘤的综合治疗方案.近年来胶质瘤在免疫治疗、基因治疗等方面也有了新的进展.

1 手术治疗

手术治疗是目前颅内恶性肿瘤最有效、最直接，也是最基础的治疗方式.胶质瘤手术治疗原则为力求最大范围地切除肿瘤组织，最大程度保护瘤周正常脑组织.近年来，随着手术相关新辅助技术的发展，实现了术前、术中CT及MRI导航、术中唤醒与直接电刺激，提高了对脑部功能区恶性肿瘤及颅脑深部恶性肿瘤的切除程度，最大程度保护神经功能.

1.1 显微手术治疗显微手术治疗是在医学专用显微镜下进行颅脑肿瘤切除的手术方式.传统手术根据患者术前的影像学（头CT、MRI等）资料，肉眼直视下鉴别肿瘤边界并将肿瘤切除［2］.与传统手术方式相比，显微手术能将手术视野充分放大，且术中产生的创伤更小、切除肿瘤范围精确度更高，能够更准确、更清晰、更迅速地辨别肿瘤组织、肿瘤增生带、瘤周组织水肿带以及瘤周的正常脑组织，既能最大化切除肿瘤，又能更好地保护瘤周正常脑组织，从而使肿瘤切除术后相应神经功能得到更好的保护.术后发生相关并发症发生率较常规手术明显下降，术后恢复良好率有了明显提高，这充分说明显微手术治疗方法在治疗脑胶质瘤方面较传统手术方式有明显优势.但显微手术也同样有其弊端，由于肿瘤水肿带、边缘浸润带及其周边正常脑组织在显微镜下分辨比较困难，对肿瘤边界很难做出快速、准确的判断，所以对肿瘤病变做到完全切除就显得十分困难［3］.

1.2 神经导航手术治疗神经导航手术指在神经导航系统引导下于术前、术中标记出肿瘤的体表投影，通过肿瘤体表投影来选择、设计手术入路、切口大小及评估手术切除范围.精确定位手术部位，从而快速、精准抵达病变部位，精确分辨出肉眼难以辨别的肿瘤边界，从而使肿瘤得到最大化切除，使正常脑组织损伤尽可能降到最低，手术时间大大缩短，术后相关并发症较常规手术减轻.当前的神经导航包括：常规CT、MRI神经导航、功能区神经导航等.

1.3 多模态医学影像三维融合多模态医学影像三维融合是将颅内肿瘤影像及脑结构、功能图像进行融合三维重建，从而使中枢神经系统肿瘤影像、神经纤维束走行、颅内血管系统分布、脑功能区位置及与肿瘤的毗邻关系直观地显现出来.多模态MRI技术是在原有MRI影像技术的基础上，对弥散加权成像（diffusion⁃weighted imaging，DWI）、血氧水平依赖成像技术（blood oxygen level dependent，BOLD）、磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）和磁共振灌注成像（perfusion weighted imaging，PWI）等功能MRI技术的应用以及组合应用.随着影像技术的飞速发展，多模态MRI技术与神经导航的影像等影像技术的融合已经应用到脑部胶质瘤治疗手术中［4］.

1.4 唤醒手术与直接电刺激唤醒手术是使患者处于清醒的状态下，以一定强度的电流刺激相应的大脑皮质层功能区，感觉区和运动区大脑皮层接受相应的电刺激后会造成兴奋性效应，而在记忆区和语言区，大脑皮层则会产生截然不同的抑制性效应，因此，根据不同区域的不同反应来区分、鉴别定位脑功能区，依据此种原理来完成脑功能图的标记与绘制，由此可见，唤醒手术是脑功能区定位的金标准.唤醒手术联合直接电刺激（direct electrical stimulation，DES）的应用，使纤维束走行在术中识别成为可能，证明了功能区皮质下神经纤维之间的相互联系，为脑功能皮质、皮质下功能通路精确定位和相应的神经功能保护提供可靠保障.李天栋等在广州流花桥医院对2003⁃01／2012⁃01在DES下进行脑功能区手术的91例患者进行临床资料回顾性分析.发现皮质接受电刺激后，88例患者出现面部或手部局灶癫痫的发作，91例患者发生程度不同的语言障碍，例如命名错误、计数中断等.计数中断患者病变区域分布最常见在左前中后回的后部，其约占总数的47.7%，左下额叶回旋的三角形部分和左下额叶回分别占24.4%和12.8%.根据MRI术后影像显示，53例患者肿瘤完全切除，31例患者达到次全切除.术后42例患者无神经功能障碍，39例患者发生短暂的语言功能障碍.在语言区域的肿瘤切除手术中，DES被认为是目前术中定位的可靠、无创的方法，能够使在语言区域切除胶质瘤得到最大的安全保障［5］.

1.5 术中超声检查和磁共振成像在恶性胶质瘤手术中，神经导航系统结合术中超声技术可以对肿瘤、肿瘤周边组织结构，特别是肿瘤外周血管进行较好的辨认、鉴别和定位，清晰显示脑肿瘤的边界，保护瘤周血管，引导切除肿瘤.术中超声检查的优势使其适用于大多神经外科手术，其具有价格低廉、时效性强、操作简便等明显优势.因胶质瘤周边常形成水肿带，且水肿组织在B超检查中呈均匀回声，而胶质瘤呈不均匀混合回声团块，故可根据术中超声回声的强弱以及病变组织形态将肿瘤组织同肿瘤周边水肿组织明确区分，从而达到鉴别肿瘤组织边界的目的［6］.

术中磁共振成像避免了使用术前影像数据进行神经导航常发生肿瘤定位漂移的缺陷.通过术中磁共振扫描结果来验证肿瘤切除范围及对神经功能的潜在影响，指导判定肿瘤切除的范围及是否需要继续切除，并且早期可以发现术中可能发生的并发症.

1.6荧光介导的脑胶质瘤手术背景荧光指导手术是一种通过增强肿瘤边缘辨识度来增加胶质瘤手术中肿瘤切除程度的技术［7］.荧光剂：5⁃氨基酮戊酸（5⁃aminolevulinic acid，5⁃ALA）、荧光素、吲哚菁绿、金丝桃素、内源荧光团.5⁃ALA和荧光素钠是外科常用的两种荧光剂.荧光素钠显影原理是荧光素钠类荧光药物能够通过破坏的血脑屏障进入脑组织，肿瘤组织间渗入荧光素钠，从而使肿瘤组织间接显影，而不是肿瘤细胞直接显影.相比之下，5⁃ALA的显影效果优于荧光素钠的显影效果.但是，5⁃ALA价格偏高，且使用方法相对复杂，从而制约了5⁃ALA的临床应用，因此，荧光素钠是临床应用最常见的荧光剂.毛承亮等［8］通过常用的荧光素钠介绍荧光指导手术的方法.他们通过荧光素钠引导下高级别胶质瘤的手术治疗肯定了荧光素钠显影的意义，也同时指出肿瘤恶性程度与肿瘤在镜下的荧光显影程度相关，荧光素钠显影与传统常规手术相比明显提高了肿瘤全切除率.在荧光素钠造影引导下，手术者可以直观观察肿瘤形态，迅速确定肿瘤边界，从而有效地提高肿瘤组织的全切比率，明显降低恶性肿瘤的短期复发率，最大程度保护正常脑组织，延长胶质瘤术后患者的生存期，明显改善患者的预后.总的来说，恶性胶质瘤手术在荧光素钠造影的引导下，肿瘤全切除率较传统手术方式显著提高，其特异性及敏感性较高，由此可见，荧光素钠造影引导手术是判断肿瘤边界的一种较为可靠的方法［8］.

1.7 神经内镜手术治疗神经内镜技术是“微创神经外科”中具有代表性的治疗方法之一.其治疗方法具有损伤范围小、手术安全性高、价格低廉及术后恢复相对较快等多个优点.神经内镜是二维空间影像，无立体感；一些经验丰富的胶质瘤外科医生在胶质瘤开放手术中通常习惯在显微镜下获得清晰的解剖关系.此外，胶质瘤手术术中瘤区出血影响内镜视野，严重制约了神经内镜在胶质瘤手术中的应用.Lehm⁃berg等［9］利用神经内镜通过顶叶室间隔入路切除丘脑低级胶质瘤.其经验是在狭窄的中隔通道中，无法用显微镜观察肿瘤，但是插入霍普金斯内窥镜后，肿瘤切除是可行的.这无疑给神经内镜手术的应用带来了新的曙光.颅脑深部肿瘤切除对于开放手术是一个巨大挑战，通常认为立体定向放疗和化疗在颅脑深部肿瘤的治疗中安全性高于手术切除方式.

1.8 立体定向靶向微创手术治疗立体定向靶向微创手术是通过对计算机扫描影像技术和立体定向技术进行合理运用和有效结合，将脑胶质瘤患者的病变部位清晰和准确地显示出来，直观显示胶质瘤的病变范围及与周围正常脑组织的毗邻关系，从而更加合理地设计开颅部位及手术入路，减少对周围正常脑组织的损伤，最大程度地保护患者相关神经功能，明显改善患者预后.立体定向靶向微创技术既具有诊断的功能，也可以起到治疗的作用.通过利用定向活检方法避免了某些开颅手术的相关风险，并且能对脑深部病变和功能区的病变进行准确的病理诊断，从而指导进一步治疗.乔建华［10］应用立体定向靶向微创手术治疗脑胶质瘤，结果显示患者术后总有效率为95%，而经常规手术治疗术后总有效率为70%；跟踪随访患者2年存活率，立体定向靶向微创手术治疗患者为80%，优于经常规手术治疗的患者（50%）.

2 放射治疗

放射治疗是目前已被证明的治疗恶性胶质瘤的有效辅助方法之一，但受恶性肿瘤对射线敏感度的差异性以及恶性肿瘤周围正常脑组织对放射射线耐受剂量程度差异的限制，影响了恶性肿瘤放射治疗的效果.放射治疗包括：常规放疗、三维适形放疗及立体定向放疗等.目前恶性肿瘤切除术后行放射治疗已成为恶性胶质瘤术后的一种常规辅助治疗方案，能够提高脑胶质瘤患者的治愈率、中位生存时间及无进展生存期和总生存期.因生殖细胞瘤、髓母细胞瘤等对放疗高度敏感，该类型胶质瘤采用单独放疗方式也可能得到控制.

2.1 常规放疗脑胶质瘤传统常规放疗大多应用60Co或直线加速器等进行病变部位加局部缩野补充照射.脑胶质瘤最常见的肿瘤复发部位70%以上发生在原发病灶周围2 cm的范围内，但如果放射范围以外仍有肿瘤细胞的残存，则肿瘤的复发在所难免.近年来主张对单发的胶质瘤直接行局部脑照射；对于弥漫性生长的恶性胶质瘤，根据肿瘤影像尽可能照射到足够范围.

2.2 三维适形放疗和调强照射治疗三维适形放疗照射的范围能够达到与肿瘤立体形态完全一致，其优势在于能够最大程度提高肿瘤靶区的照射剂量的同时，降低对瘤周正常脑组织的损伤，因此提高了恶性肿瘤患者的生存率及治愈率.

调强照射治疗是在三维适形放疗基础上的一种更为先进的照射形式，即根据不同肿瘤的大小及形态绘制特异的照射靶区，使在靶区射线剂量达到最大化、最优化，并且射线剂量在靶区内分布更加合理、更加均匀，最大程度降低对靶区周边正常脑组织的损害.采用该种放疗技术在治疗高级别胶质瘤患者中取得了不错的疗效，事实也证明其放射性损伤对正常脑组织明显降低［2］.

2.3 立体定向放射治疗立体定向放射治疗主要应用于治疗直径＜3.0～3.5 cm的恶性肿瘤、功能区颅内肿瘤、手术难以到达颅内深部病变部位或常规谱放疗疗效不佳的颅内恶性肿瘤.

2.4 螺旋断层放射治疗系统螺旋断层放射治疗系统是一个全方位、立体、精确照射肿瘤的调强放疗系统.它包含了治疗计划制定、计算照射剂量、CT旋转螺旋扫描、照射范围的定位和螺旋照射治疗.对恶性肿瘤进行全面、高效、确切、安全的治疗，能够最大限度地保护瘤周正常脑组织.

3 化学治疗

化疗同手术及术后放疗已经成为中枢神经系统肿瘤综合治疗的重要手段.化疗可进一步将恶性肿瘤切除术后残留的细胞杀灭，明显延长患者的无进展生存时间、平均生存时间.传统化疗药物包括：烷化剂、抗代谢药等.烷化剂仍然是国内外恶性胶质瘤化疗药物中最常用的经典药物之一，包括尼莫司汀（nimustine，ACNU）等.第二代新型烷化剂替莫唑胺，血脑屏障药物通过率高、机体药物耐受性好且与其他肿瘤治疗药物没有叠加毒性.替莫唑胺是目前我国胶质瘤治疗的常用化疗药物之一.恶性肿瘤切除术后，替莫唑胺同步放疗以及联合辅助化疗成为新诊断胶质母细胞瘤的标准辅助治疗方案.替莫唑胺、尼莫司汀和顺铂联合应用不仅减少了对患者的副作用而且改善了患者的预后［11］.

化疗的目的是将肿瘤靶细胞杀灭，分子机制主要包括诱导肿瘤细胞凋亡、坏死等.但是常规化疗在恶性肿瘤方面的疗效并不是十分理想，原因主要包含两个方面：①化疗药物透过血脑屏障率低，化疗药物在脑组织药物浓度低；②少数药物即使能够透过血脑屏障，但是肿瘤组织对化疗药物的敏感度低.为了降低血脑屏障对化疗药物的影响，改善化疗药物的治疗作用，除了传统的口服、静脉给药方式外，出现了一些新的给药方式并逐渐应用于临床.具体包括：①鞘内化疗：通过腰穿或Ommaya囊给药，药物在脑脊液中分布均匀，有效率高；②动脉内化疗：提高了肿瘤局部化疗药物有效浓度；③局部对流传送：利用设备产生对流效应，将化疗药物直接输送到肿瘤病变部位，但传统给药方式难以渗透进入的部位.④药物薄片植入：将化疗药物吸附到特制的聚合物薄片上，恶性肿瘤切除后将药物薄片放置于手术残腔内.随着聚合物降解过程中逐渐将化疗药物释放，化疗药物对瘤腔残存肿瘤细胞进行杀伤.该化疗方式完全不受血脑屏障的影响，局部化疗药物浓度高，全身毒性明显减小.具有卡莫司汀（Gliadel®）聚合物植入物晶片的Polif⁃eprosan 20是一种可生物降解的化合物，其中含有3.85%的卡莫司汀（Carmustine，BCNU，双氯乙基亚硝基脲）.证明Carmustine植入物晶片可以改善患者的生存率.根据这些试验和其他支持资料，BCNU晶片被批准用于美国和欧盟的新诊断和复发性恶性胶质瘤［12］.⑤分子靶向治疗：中枢神经系统恶性肿瘤的产生和发展过程中均涉及到调节细胞增生的信号通道的分子或基因异常，癌基因激活、肿瘤抑制基因失活.了解神经胶质瘤的复杂生物学特征和鉴定引发转移的分子靶标将促进开发具有改善疗效和安全性的新一类抗癌治疗剂［13］.目前有贝伐单抗、西地尼布、恩扎妥林和西仑吉肽进入恶性胶质瘤Ⅲ期临床试验［14］.贝伐单抗（Bevacizumab，BEV）是血管内皮生长因子A的抑制剂，自2013－06以来一直用于日本原发性和复发性恶性胶质瘤的治疗.以前的随机对照研究表明BEV延长了无进展生存期，但是新诊断的胶质母细胞瘤患者的总生存期（OS）却并未延长［15］.

4 免疫治疗

免疫治疗是促进身体抗癌免疫反应而不是直接将肿瘤细胞作为攻击目标［16］.免疫治疗包括主动免疫、被动免疫和免疫检查点阻断剂治疗等［17］.主动免疫治疗是扩大宿主已存在的或产生新的抗肿瘤免疫反应，包括抗原递呈细胞治疗和肿瘤疫苗.被动免疫治疗是使用抗体、T细胞等，激活相应杀伤细胞与肿瘤浸润性淋巴细胞进行肿瘤免疫治疗.最近免疫治疗在治疗几种人类实体肿瘤方面取得了巨大成功.这些新进展基于不断努力了解癌症免疫调节的机制，特别是发现大量的免疫检查点［如程序性细胞死亡蛋白1（programmed death⁃1，PD⁃1），细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen⁃4，CTLA⁃4）和吲哚胺⁃2，3⁃双加氧酶（indolea⁃mine⁃2，3⁃dioxygenase，IDO）］.疫检查点是免疫系统中具有抑制作用的信号通路，肿瘤细胞可逃避该信号通路的免疫杀伤.虽然曾经认为肿瘤有“免疫特权”，没有正常的免疫功能，但是中枢神经系统现在被认为是一个有前途的肿瘤免疫治疗的目标，其基于神经生物学和神经免疫学的最新进展以及恶性胶质瘤中的高度免疫抑制状态［16］.

5 基因治疗

基因治疗［18］是指正常基因导入到外源的靶细胞中，从而修复因基因相关病变引起的疾病.外源基因通过基因导入技术将正常基因植入到患者的受体细胞中，使植入的外源基因生成相应的基因产物达到治疗疾病的效果.基因治疗包括如下内容.①恢复细胞周期调控：包括应用反义和RNA干扰技术对高表达癌基因进行抑制和通过基因转导引入抑癌基因方法.②杀灭肿瘤细胞：以单纯疱疹病毒胸苷激酶／丙氧鸟苷为代表的酶／前药物激活酶治疗系统、经基因修饰的单纯疱疹病毒和腺病毒为代表的溶肿瘤病毒、引入或提高死亡受体的配体表达来诱导肿瘤细胞凋亡.③抗肿瘤血管形成治疗：抑制内源性促血管形成因子基因（VEGF、PDGF、bFGF等）的表达和引入内源性血管形成抑制因子基因（GD⁃AIF、VEGI）.④其他：包括降低胶质瘤微侵袭性、放射治疗敏感性增加等.

溶瘤病毒［19］的溶瘤特性在恶性胶质瘤治疗方面具有极大潜力.目前在溶瘤病毒研究中取得了一定成效，主要有腺病毒、呼肠孤病毒等.2005年11月，第一批溶瘤病毒获得批准商业化和日常应用治疗鼻咽癌，由中国国家食品药品监督管理局（FDA）批准［20］.

6 干细胞治疗

干细胞具有持续自我更新并能够促使同类细胞的成熟以及暂时扩增细胞子代数量的潜能和相应机体细胞的增殖能力.肿瘤干细胞是一群具有异质性的细胞群体，其细胞膜表面抗原、细胞浆内的蛋白、生物效应、增殖速率、代谢程度以及系统抗药性各不相同.肿瘤干细胞与干细胞之间的相似点：①具有极其相似的表面抗原；②端粒酶活性高；③可以自我更新、无限增殖；④具有相似的信号转导通路；⑤两者具有许多相同的转录因子；⑥具有相似的重力密度.但两者之间也存在不同点：①肿瘤干细胞通过不对称分化，增殖产生异质性的肿瘤细胞；②肿瘤干细胞在肿瘤中含量很低，但其致瘤性强 ；而在机体各个组织中，均存在干细胞，其作用一般是对机体损伤进行一定的修复；③肿瘤干细胞的细胞膜表面腺嘌呤核苷三磷酸结合转运蛋白G超家族成员2（ATP⁃binding cassette transporter G2，ABCG2）异常活跃，其耐药机制较强［21］.

胶质瘤干细胞（glioma stem cells，GSC）［22］是胶质瘤细胞中存在的肿瘤细胞亚群，该细胞具有多向分化潜能及自我修复能力.胶质瘤的耐药机制主要与胶质瘤细胞内存在多药耐药性（multi⁃drug resistance，MDR）、GSC的增殖、耐药基因、DNA损伤修复能力异常等多种因素密切相关.MDR是目前已知胶质瘤患者化疗失败的主要原因之一.联合用药治疗胶质母细胞瘤样干细胞是当今的肿瘤医学热点［21］.

7 光动力学治疗

光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）包括光敏剂（photosensitizer，PS），光和活性氧物种等，由PS在选择性特定波长的光照下发生光动力学反应产生单线态氧.单线态氧有强烈的氧化作用，可与细胞膜、细胞器、蛋白、核酸等反应，杀伤肿瘤细胞.脑胶质瘤切除后的边缘组织可用于PDT治疗，将残留的肿瘤细胞杀死，从而降低胶质瘤的复发率.PDT的特征在于对肿瘤组织的靶向破坏，全身副作用较少，已被应用于许多肿瘤方面的治疗，包括脑、头颈部、皮肤、乳腺、食道和其他类型肿瘤的辅助治疗［22］.因为PS在肿瘤组织中被高度吸收并且可以在特定波长的激光照射下发出荧光，因此已被用于定义胶质瘤切除术中正常组织和肿瘤组织之间的边缘［22］.

8 其他治疗方法

除上述治疗方法外，胶质瘤治疗方法还有加热治疗、中医治疗等，在其相关的治疗方法中也取得了一定的治疗成效.

9 总结

目前胶质瘤总治疗原则以手术为主、辅以放射和化疗的综合治疗方案.其他治疗方法疗效尚不稳定，仍是作为胶质瘤辅助治疗的相关手段.目前，胶质瘤仍然是一种无法治愈的疾病.上述治疗方法仅能延缓患者病情进展，延长生存时间.但随着对胶质瘤发病机制研究的不断深入，胶质瘤发病机制逐渐被攻克，治疗方法也在不断改进，更加合理地联合治疗方案，将会给胶质瘤患者的治疗带来新的希望.

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R739.41

A

2095⁃6894（2017）07⁃16⁃05

2017－05－20；接受日期：2017－06－06

国家自然科学基金面上项目（81372697）

李国亮.硕士生.研究方向：胶质瘤的基础研究与临床治疗.E⁃mail：651717030＠qq.com

葛鹏飞.博士，教授，主任医师，博导.研究方向：胶质瘤的基础研究与治疗.E⁃mail：degepengfei＠163.com