胶质母细胞瘤瘤周脑区异质性研究进展

王 军，杨 晨，龙 浩，杨开军，王 海，俞 磊，李志勇，漆松涛

（南方医科大学南方医院神经外科，广东广州510515）

胶质母细胞瘤瘤周脑区异质性研究进展

王 军，杨 晨，龙 浩，杨开军，王 海，俞 磊，李志勇，漆松涛

（南方医科大学南方医院神经外科，广东广州510515）

胶质母细胞瘤是颅内最常见的原发恶性肿瘤，最大安全范围的手术切除联合术后放化疗是目前标准治疗方案.但是，胶质母细胞瘤容易复发，90%以上的胶质母细胞瘤在瘤周脑区复发，即肿瘤周边的脑水肿区域.肿瘤本身及遗传特性的异质性导致胶质母细胞瘤的个体差异较大.研究发现，瘤周脑区同样具有异质性，且瘤周脑区的异质性可能与肿瘤的复发有密切的联系.本文重点介绍胶质母细胞瘤瘤周脑区异质性的研究进展，尤其是其在影像组学、细胞构成和分子生物学的特征性表现，探讨瘤周脑区的异质性对优化手术切除以及靶向治疗的可能性.

胶质母细胞瘤；精准医疗；瘤周脑区；影像组学

0 前言

胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）是中枢神经系统最常见的原发恶性肿瘤，患者中位生存期为14～16个月，只有10%GBM患者确诊后的生存期可以超过36个月［1］.GBM的治疗主要是通过最大安全范围的手术切除联合术后放化疗来延长患者生存时间.然而，术后GBM的复发率高，90%以上的GBM在脑肿瘤的周边脑组织，即瘤周脑区（peritumor⁃al brain zone，PBZ）中复发.在影像学上，PBZ通常被定义为是在钆对比剂的MR增强扫描的T1加权像下没有对比增强的肿瘤周边脑区［2］.研究发现，最大安全范围切除肿瘤包括PBZ，可以改善患者的预后.但是，PBZ很多时候是具有重要生理功能的部位，受损后会对患者的生活质量造成极大影响.肿瘤复发部位在PBZ中的分布特点及其在GBM预后中的作用尚未明确，本文将探讨PBZ异质性在GBM中的研究进展，重点介绍PBZ影像组学，细胞构成和分子生物学的特征性表现，探讨PBZ的异质性对优化手术切除以及靶向治疗的可能性.

1 肿瘤异质性与胶质母细胞瘤

研究表明，GBM异质性在临床上具有重大意义.一方面，Burger等［3］所做的开创性研究表明GBM在不同个体之间存在较大异质性.另一方面，有研究证实同一个体中GBM瘤体内部存在细胞和分子水平上的差异，即瘤体内部同样存在异质性.肿瘤内部存在的异质性可能会导致来源于相同肿瘤内部的两个不同样本的病理分型的不同，可能会影响肿瘤的侵袭性及肿瘤对化疗药物如替莫唑胺的反应［4］.

GBM的PBZ同样存在异质性，PBZ的异质性不仅存在于不同患者之间，同一患者的PBZ也不是完全均匀的，即肿瘤在PBZ中的浸润也是随机分布的［5］.PBZ的异质性可能导致不同患者间预后的巨大差异.同时，PBZ肿瘤浸润范围的确定也直接决定了患者的治疗方案.此外，PBZ与肿瘤组织和正常脑组织之间都存在差异，这些差异可以提供GBM患者术后辅助治疗的靶点.因此，PBZ异质性的确定在临床诊断与治疗中就显得十分必要.

2 瘤周脑区异质性

2.1 影像组学特征狭义PBZ主要是指在反应肿瘤周边的血管源性水肿，提示肿瘤浸润范围的 T2或FLAIR加权相中的高信号区域；广义而言，PBZ的范围不仅局限于影像学上肿瘤周边T2或FLAIR的高信号区域，围绕着肿瘤周边具有特异分子、细胞改变的几公分的区域都可能是肿瘤高发风险的部位，PBZ实际范围可能远远超过T2或FLAIR高信号区域［6］.PBZ在增强MRI中无强化，并不一定表明该区没有肿瘤细胞，因为在PBZ中肿瘤细胞数量很少，对血脑屏障、脑组织影响有限，导致无法再增强 MRI上显示.目前，已经有多种MRI序列可以被用于寻找PBZ中的肿瘤浸润.例如，用来测量水分子扩散幅度的表观弥散系数（apparent diffusion doefficient，ADC）的增加已被证明与肿瘤细胞的浸润有密切联系［7－8］.此外，在动态对比增强（dynamic contrast enhancement，DCE）的MRI分析中与胶质瘤微血管通透性相关的容积传质系数Ktrans被认为是最敏感与特异的脑肿瘤浸润和组织学分级的预测指标［9］.最近也有两项研究表明，DCE MRI的参数在包括PBZ在内的一些胶质瘤的特定区域内与缺氧的标志和患者总生存期有关［10－11］.弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的作用也在最近的研究中得到证实，该研究说明了PBZ中的部分各向异质性和肿瘤浸润性之间存在反比关系［12］.

由于目前手术治疗的效果直接决定了患者的生存期和其生活质量，所以评估PBZ中的肿瘤浸润范围来优化手术方案非常重要.目前，通常是使用临床组织病理学的涂片方法来确定PBZ中肿瘤浸润情况，但是这种方法敏感性差，标本不能代表整个需要切除的范围，因此，急需新的可以确定PBZ中肿瘤浸润的技术.上文提到的术前MRI序列判断肿瘤浸润还是会存在一些局限.但是通过术中MRI来判断最优的手术切除区域，GBM切除率可以达到96%，而这个数据在经典的切除术中只有27%～35%［13－14］.然而，研究认为术中MRI对患者的生存期影响不大，因此MRI在手术中是否必需仍存在争议［14］.除了通过MRI来确定PBZ中的肿瘤浸润，最近有文献报道了在5⁃氨基酮戊酸（5⁃ALA）的荧光引导下手术也可以有效切除脑功能区中的胶质瘤，从而有效提高患者的无进展生存期［15－16］.

2.2 细胞构成

2.2.1 肿瘤细胞 PBZ的大体特征与正常脑组织基本一致，但是GBM细胞浸润已经明确超出影像学上划分的肿瘤界限，进入了大体特征相对正常的PBZ中，这种现象表明GBM应被认为是一种全脑性的疾病，而不仅是具有限定范围的肿瘤.GBM可以通过使用和神经细胞相同的细胞外途径，即沿着固有结构如血管和白质束进行脑内的侵袭［17］.在显微镜下，通过特殊染色或者使用抗p⁃53和抗ki67抗体进行免疫组化的方法可以识别PBZ中的肿瘤细胞.

一项有28例PBZ活检样本的研究发现，肿瘤细胞在三分之一的样本中都有浸润.进一步的研究通过流式细胞仪对其中的25个样本中的细胞进行了DNA分析，结果显示8个（32%）样本的PBZ出现非整倍体细胞，这些非整倍体细胞的数量占整个样本细胞数量的比例在3%～44%.有趣的是，有4名患者的PBZ中包含一些在他们相应肿瘤区域中才存在的非整倍体细胞.这些结果表明不是所有的肿瘤细胞都能从肿瘤核心中迁移到外周.因此，PBZ中浸润的GBM细胞的特点与原代培养的细胞相似，而与那些从相应肿瘤组织中分离出来的GBM细胞不同［5］.

2.2.2 炎症细胞 大量研究已经证实了GBM的肿瘤核心中存在炎症细胞，其中比较重要的是肿瘤相关巨噬细胞（tumor⁃associated macrophages，TAMs）和小胶质细胞［18］.在IV级胶质瘤中可以观察到比II级或者III级胶质瘤中存在更多的TAMs，并且TAMs的数量与肿瘤内血管的密度密切相关［19］.虽然瘤内的TAMs数量与不同的胶质瘤患者的存活时间无关，但是通过判断TAMs属于哪一亚型（M1，M2）还是可以作为患者预后的参考［20－21］.当TAMs分化为M2型巨噬细胞时，他们具有促进肿瘤进展的作用.因此，TAMs也成为了对胶质瘤患者进行辅助治疗的一个有前景的靶点［22］.

现在许多研究都把关注点放在了存在于GBM中的炎症细胞，只有极少的研究把关注点放在存在于PBZ中的炎症细胞.Parney等［23］的研究证明了PBZ中炎症细胞的存在.并且，他们还发现巨噬细胞样细胞是PBZ中最常见的炎症浸润细胞，其次是小胶质细胞和淋巴细胞.虽然炎症细胞被证明存在于PBZ中，但PBZ中炎症细胞的数量要少于肿瘤瘤体内部存在的炎症细胞，并且，目前也还不清楚PBZ中的巨噬细胞样细胞与瘤体内的TAMs是否具有相同的特征.

2.2.3 反应性星形胶质细胞 星形胶质细胞在中枢神经系统中发挥了多种重要的功能，包括突触的传递和信息的处理［24］.虽然已经有研究报道了反应性星形胶质细胞存在于GB细胞周围，并且反应性星形胶质细胞会产生TGF⁃a，CXCL12，S1P，和GDNF等神经营养因子来增强GB细胞的侵袭能力，但他们在促进胶质瘤进展过程中所扮演的角色仍未完全清楚［25－26］.在其他类型的肿瘤中，反应性星形胶质细胞已被证明可以促进肿瘤的生长与存活，并且可以分泌多种细胞因子来促进肿瘤转移至脑部［27－29］.

2.2.4 其他间质细胞 从组织学上相对正常的PBZ中可以分离出另一类的间质细胞，即胶质母细胞瘤相关的间质细胞（GB⁃associated stromal cells，GASCs），不像典型的胶质瘤细胞总是存在基因的改变，GASCs是正常的双倍体，并与肿瘤间质中存在的癌相关成纤维细胞（cancer⁃associated fibroblasts，CAFs）有共同的表型与功能特征.GASCs会表达与CAFs相关的分子标志，如平滑肌肌动蛋白（smooth⁃muscle actin，a⁃SMA），血小板源性生长因子β受体（platelet⁃derived growth factor receptor⁃beta，PDGFRβ），S100A4／FSP1，还有CD146.在体内外对胶质母细胞瘤的研究中，这些分子被证明具有促血管生成特性以及促肿瘤的效果［30－31］.最近的研究还发现，GBM患者中存在两类肿瘤微环境，其分别是包含GASCs具有促癌特性的微环境和另一种包含GASCs但没有促癌特性的微环境［31］.类似的情况在Román⁃Pérez等［32］针对人类乳腺癌的研究中也被观察到，该研究证实了有两类不同的肿瘤微环境会影响肿瘤的侵袭性及患者的预后.因此，切除术后患者组织中GASCs表现出的亚型种类可能具有预测GBM复发的可能性与复发时间的功能.虽然目前GASCs的起源还不是特别清楚，但是，有研究证明了这些细胞具有和间充质干细胞类似的特性，所以GASCs可能是来源于间充质干细胞［30］.

2.3 分子生物学

2.3.1 组织学研究 经典的免疫组织化学的研究提示，PBZ的分子生物学特征不是一成不变的，实际上PBZ中会发生大量的有关血管形成和其他生物分子特征的改变.例如，无论PBZ中是否存在肿瘤细胞，其内仍可检测到有表达新血管形成的标志物［例如CD105、巢蛋白、磷酸化细胞外信号调节激酶、c⁃Jun NH2末端激酶（JNKs）］，CD105、JNK和巢蛋白在PBZ中的表达也与不良预后有关［33－35］.Jensen等［10］通过分析PBZ中低氧的分子标志发现低VEGF表达预示着更长的无进展生存期.PBZ中腺苷A1受体和STAT1表达水平也比GBM和正常脑组织样本中更高［36－37］.这些修饰可能可以阻止GBM的进展而具有神经保护功能.实际上，STAT1是一种通过 JAK⁃STAT通路起作用的肿瘤抑制基因，而腺苷A1受体同样具有肿瘤抑制作用［37－38］.实验证明缺乏腺苷A1受体的小鼠体内胶质瘤的生长速度比对照组小鼠快很多［38］.此外，PBZ中铜和锌浓度较高，但是这些特性在GBM中的作用尚待进一步研究［36］.

2.3.2 组学研究 “组学”分析包括基因组学、转录组学和蛋白组学，其正随着分子生物学的进步而不断地发展和成熟.通过这些组学分析，目前已经出现了几种针对GBM亚型的分类系统.这些分类系统可以鉴别具有不同临床特征，不同疾病预后和对辅助疗法具有不同反应的GBM亚型.目前较为公认的Ver⁃haak分类系统，是基于840个基因而将GBM划分为4个亚型，包括为神经型、原神经型、间充质型和经典型［39］.此外，Sturm等［40］也提出了一个基于IDH1和H3F3A突变的GBM分类系统.但是，这些分子水平的分析基本都是针对GBM的瘤体，而针对PBZ的组学分析目前还比较少.Lemée等［5］的研究是目前为数不多的针对PBZ的组学研究之一，该研究分析了10个PBZ样本，对这10个PBZ样本的基因组分析发现，在组织病理学分析中被认为没有肿瘤浸润的6个PBZ样本中没有基因组改变，而其相应的肿瘤区域的基因组分析呈现GB典型的基因组变异，即出现了10号染色体的缺失或者部分缺失，CDKN2A／B基因的部分删除突变，以及7号染色体出现多体型和EGFR基因的局灶扩增.而在病理分析中出现肿瘤细胞浸润的4个PBZ样本则被发现存在基因组变异，这些PBZ样本中的部分变异类似于GBM中发现的经典改变，如7号染色体出现了多体型，EGFR基因的扩增和10号染色体的缺失，但是CDKN2A／2B的删除突变则出现的比较少.这些结果说明了7号及10号染色体的改变是GB肿瘤发生的下游事件，同时也证明了部分肿瘤细胞能够从肿瘤瘤体的核心迁移到PBZ.此外，Mangiola等［41］的研究也在PBZ中鉴定出了具有EGFR扩增的细胞，其结论与上述结果一致.而Gill等［42］的研究则表明原神经亚型的 GBM 旁的PBZ会高表达少突胶质细胞祖细胞基因，而间质细胞亚型旁的PBZ则会高表达星形细胞和小胶质细胞基因.Piwecka等［43］在不久前的研究中比较了成人恶性胶质瘤组织、肿瘤周围组织，和非肿瘤的正常脑组织三者之间的总microRNA（miRNA）的表达差异，他们发现GBM和正常脑组织之间有97个miRNAs存在显著差异，而肿瘤边界与正常脑组织之间则只有22个miRNAs存在显著差异.值得注意的是，miR⁃625在肿瘤边界脑组织中的表达被下调，但在GBM样品中却不下调，这个结果提示了PBZ中会存在一些GB组织中不存在的特异性改变.此外，还有一些研究表明miRNAs可以通过影响干细胞行为而在GB的生长中发挥一定作用，并且这些miRNA参与到细胞适应代谢应激的过程［44－45］.最近的研究也证明了PBZ中特异表达的这些基因可能会导致PBZ中的细胞产生对辅助疗法的抵抗［46］.因此，验证 PBZ特异性的miRNA改变显得尤为重要，这些特异性的miRNAs将成为开发基于miRNA疗法的基础.目前对PBZ异质性的研究主要还是局限在基因组学和转录组学，由于不同患者的组织间本身存在较大的差异，这些差异使得鉴定PBZ特异性蛋白存在的过程变得十分复杂.

3 瘤周脑区异质性与胶质瘤母细胞瘤

有90%GBM复发都发生在PBZ，但是，复发的肿瘤也并不是随机出现在PBZ中的.PBZ中部分区域可能有肿瘤的大量浸润，而部分区域可能肿瘤浸润的程度较小.因此，寻找PBZ中具有肿瘤高复发风险的区域将为临床中的手术治疗提供更为特异的切除范围.目前，临床上常通过扩大切除肿瘤周边的脑区起到防止肿瘤复发的作用.Brown等［1］的meta分析也证实了肿瘤的切除范围与预后的相关性.而最新的一项有110名患者参与的研究也得出了同样的结论［47］.然而，这种非特异性的切除可能会导致严重的并发症，并对患者术后的生活质量产生严重的影响，所以，如果可以找出肿瘤周边脑区里具有肿瘤高复发风险的区域，并用损伤较小的肿瘤加高复发风险区的联合切除取代现在临床上具有较大损伤的非特异性切除，不仅有助于减少胶质瘤的复发，还可以减少手术并发症，提高术后患者的生活质量.此外，不同患者之间PBZ的异质性也可以用来预测患者的预后，而PBZ与正常脑组织和肿瘤组织之间存在的差异分子也可能成为靶向治疗的靶点之一.

4 结语与展望

我们还需要对PBZ进行大量的研究才能明确其与GBM复发的关系，PBZ可能含有可以促进GBM生长与侵袭的特异性的肿瘤细胞和间质细胞.考虑到患者之间存在的PBZ异质性，现有研究的样本数量还是较少，我们需要深入研究PBZ特征，从而发现针对PBZ的靶向分子来对GBM患者进行治疗.同时，我们需要新的技术去评估在PBZ中肿瘤浸润的具体范围，从而有利于手术方案的制定，在减少胶质瘤复发的同时减少手术的并发症.

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Research progress on heterogeneity of peritu⁃moral brain zone in glioblastoma multiforme

WANG Jun，YANG Chen，LONG Hao，YANG Kai⁃Jun，WANG Hai，YU Lei，LI Zhi⁃Yong，QI Song⁃Tao
Department of Neurosurgery，Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou 510515，China

Glioblastoma multiforme（GBM）is the most common and most malignant primary brain tumour.Surgical resection to the maximum safety degree，combined with postoperative radiotherapy and chemotherapy，is the standard therapy for GBM.However，the postoperative recurrent rate is still high，and 90%recurrences occur in the peritumoral brain zone（PBZ），which is defined as a peripheral oedematous region around GBM.The heterogeneity of the tumour itself and the individual genetic characteristics will lead to large heterogeneity in GBM.Moreover，some studies find that heterogeneity is also presented in PBZ.Further more，hetero⁃geneity of PBZ may be closely related to the tumour recurrence.This paper will review the study progress on peritumoral brain zone heterogeneity in glioblastoma multiforme， in particular，describing the radiological，cellular，and molecular characteristics of PBZ，and further discuss the possibility of applying peritumoral brain zone heterogeneity in optimizing degree of surgical resection as well as developing targeted therapies against GBM.

glioblastoma multiforme； precision medicine；peritumoral brain zone；radiomics

R739.41

A

2095⁃6894（2017）07⁃11⁃05

2017－05－22；接受日期：2017－06－05

国家自然基金面上项目（81372692）；南方医科大学留学回校扶持项目 （LX2016N006）；“科技开发培育计划”项目（KJ20161102）

王 军.博士.研究方向：小胶质细胞在神经炎症中的作用与机制.E⁃mail：smuwangjun＠163.com

漆松涛.博士，教授.研究方向：神经外科基础与临床研究.E⁃mail：qisongtaosjwk＠163.com