肠道菌群移位对多脏器功能障碍综合征发生发展的影响及其防治

赵娜（综述）邓旻（审校）

·综述·

肠道菌群移位对多脏器功能障碍综合征发生发展的影响及其防治

赵娜1（综述）邓旻2（审校）

多脏器功能障碍综合征；肠道菌群移位

多器官功能障碍综合征（MODS）是指机体遭受严重创伤、休克、感染及外科大手术等急性损害24h后，同时或序贯出现两个或两个以上的系统或器官功能障碍或衰竭，即急性损伤患者多个器官功能改变不能维持内环境稳定的临床综合征。MODS病情凶险，病死率高[1-4]，已成为现代急危重症研究的热点及焦点问题。MODS的发病机制目前尚不明确，主要研究方向有二次打击、缺血-再灌注损伤、肠道菌群移位等[5]。近年研究表明，肠道作为体内最大的“储菌库”和“内毒素库”，是大手术或重症创伤、急腹症等危重病人并发脓毒血症的重要细菌和内毒素来源，是炎症细胞激活、炎症介质释放的重要场地之一，也是MODS的起源地之一，被称为“创伤后多脏器功能衰竭的起源”或“二次打击的起源”[6]。研究肠道在MODS发病中的作用，从其发生发展过程上对MODS进行干预和阻断，对防治MODS具有重要的临床意义和社会价值。

1 正常菌群及其功能

1.1 生理组成健康人的胃肠道内寄居着种类繁多的微生物，大约500～1500种菌群，共同构成了人体肠道的微生态环境，而这些微生物中，超过99%都是细菌[7]，依其数量可分为主要/优势菌群和次要菌群，前者包括双歧杆菌属、类杆菌属和优杆菌属等专性厌氧菌，次要菌群主要为需氧菌或兼性厌氧菌如大肠杆菌、链球菌等；乳杆菌在数量上归为次要菌群，但因其功能较为重要，故在功能上归属于优势菌群；按其致病与否又可分为生理性细菌（主要为专性厌氧菌）、条件致病菌（如无病原性的大肠埃希菌、链球菌及肠球菌等）以及病原菌（如梭菌、葡萄球菌假单胞菌、真菌等）[8]；根据需氧与否分为专性厌氧菌（> 99%）、兼性厌氧菌和好氧菌；利用革兰氏染色法又可分为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，前者包括肠球菌、葡萄球菌、芽孢杆菌属等，后者则包括大肠杆菌、沙门菌属、绿脓杆菌属等。

1.2 生理功能

1.2.1 定植抗力定植抗力即包括双歧杆菌在内的内源性专性厌氧菌群限制肠道中潜在致病菌（外籍菌）数量的能力，也就是对潜在致病菌在肠道定植的阻抗力。肠道固有菌可与肠黏膜上皮细胞特异性结合成成分较固定的生物膜-菌群复合结构，起着关键的占位保护作用[9]，限制条件致病菌的生长繁殖，抵御外籍菌的侵袭。

1.2.2 免疫作用正常情况下，肠道细菌本身或者细胞壁成分是某些免疫细胞的刺激剂，活化免疫细胞，激活免疫系统，分泌抗体、干扰素、白介素等物质参与机体非特异性免疫反应，提高机体免疫力，以抵御外籍菌的侵袭[10]。已有研究表明[11]，减少接触某些微生物会导致免疫调节缺陷。

1.2.3 营养作用肠道菌群的重要物质代谢作用就是发酵没有消化的食物残渣和上皮细胞产生的黏液，物质代谢的终产物主要是短链脂肪酸，包括乙酸、丙酸、丁酸等，为肠上皮细胞提供主要能量来源[12]。另外，肠道厌氧菌可产生多种微量元素与矿质离子，合成多种维生素，以及参与胆汁酸、脂肪代谢等[13]。

1.2.4 生长与衰老有实验表明[14]，双歧杆菌能显著升高血液中超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的含量，降低丙二醛（MDA）的含量，抑制过氧化过程，从而起到延缓衰老的作用。

1.2.5 抑瘤作用研究显示[15]，双歧杆菌的增加有抑瘤作用，作用机制可能是降低肠腔pH值，抑制致癌物或辅致癌物的生成，也可令一些致癌物转变为非致癌物，通过激活巨噬细胞发挥抗肿瘤效应。肠道细菌在代谢过程中产生的短链脂肪酸、细菌素等物质，可抑制条件致病菌的生长繁殖，减少毒性物质的释放，减少肠腔潜在致癌物质的数量[16]。

2 肠道菌群移位（bacterial translocation，BT）

正常情况下，肠道菌群处于平衡状态，通过肠屏障（gut barrier）将肠腔内存在的大量细菌及毒素和体内环境隔开，避免了细菌的滞留和移位，正常肠道内的细菌及内毒素并不致病。当由于各种原因打破这种平衡，破坏肠道屏障功能，导致细菌发生结构、功能变化或空间上的转移，从而引发内源性感染，乃至SIRS，甚至MODS。

2.1 定义1966年Wolochow[17]率先创造细菌移位（bacterial translocation，BT）一词，其定义是：肠道内活菌通过黏膜上皮进入固有层，随后进入肠系膜淋巴结甚至远处器官的现象。现在认为[18]，细菌移位是指当机体应激反应过度或失调时，寄生于肠道内的微生物及其毒素和抗原类产物，越过肠黏膜屏障大量侵入正常情况下为无菌的肠道以外的组织，如肠系膜淋巴结、其他远处器官等的过程。

发生肠道细菌移位时，主要包括肠道固有定植菌和条件致病菌的移位。移位的细菌主要是革兰阴性杆菌（以肠杆菌科为主），其次是革兰阳性球菌。BT包括横向移位和纵向移位，横向移位是指正常菌群由原定位向周围转移，如大肠杆菌向小肠转移；纵向移位是指正常菌群从原定位向肠黏膜深处转移，即肠道正常菌群穿过肠黏膜上皮经淋巴管到达肠系膜淋巴结，再进入血液循环和脏器，也可通过肠道血管进入全身组织器官，或形成脓毒血症，感染组织器官，是最常见、最危险的细菌易位。

2.2 诊断符合以下指标可定义为细菌移位[19]：（1）在肠系膜淋巴结或门静脉血中找到肠源性细菌；（2）在肠系膜淋巴结或门静脉血中找到内毒素；（3）在肠系膜淋巴结、门静脉血或全身血循环中发现细菌DNA或蛋白；（4）肠源性细菌存在于无菌组织中；（5）发生源自肠道细菌的感染并发症；（6）血循环和组织中细胞因子和炎性介质增加；（7）对大分子的肠渗透性增加。其中以在肠系膜淋巴结或门静脉血中可找到肠源性细菌，能符合与SIRS或MODS之间关系者，其临床意义最大，提示肠道菌群移位是全身炎症反应综合征（SIRS）或MODS的起源地。

当机体经遭受强烈伤害而处于应激状态时，胃肠道生理功能改变，胃酸分泌减少，十二指肠产碳酸氢盐增加，理化环境发生变化，不利于乳酸杆菌等益生菌的生存、黏附和复制[20]，丧失原有优势，对致病菌或条件致病菌的定植抗力减弱，导致致病菌在肠道停留时间增长，黏附和生长的机会增多，即双歧杆菌、乳酸杆菌等革兰氏阳性菌数量减少，而大肠杆菌、肠球菌等革兰氏阴性菌数量增多，双歧杆菌与大肠杆菌总数比值（B/E值，肠道微生物定植抗力指标）出现倒置[20]；且优势菌群的减少削弱了对次要菌群的抑制，革兰阴性菌生长繁殖过度，产生大量内毒素，改变肠黏膜结构，引起肠道通透性增大[21]，诱发肠源性内毒素血症，最终导致SIRS或MODS。

再则机体经受巨大打击而激活自身防御系统，刺激免疫细胞释放大量细胞因子和化学物质，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-4（IL-4）、白介素-6（IL-6）等，损及器官微循环，尤其是肠道，肠黏膜缺血缺氧，分泌功能下降，增加了细菌在肠黏膜表面的黏附性，促使细菌在肠腔内过度生长和定植，然后通过其毒素和蛋白水解酶的作用损伤肠黏膜屏障，并引起由氧自由基介导的肠组织损伤，造成黏膜屏障功能受损，通透性增加，细菌或内毒素通过黏膜上皮细胞或经细胞间进入黏膜固有层，进而到达肠系膜淋巴结和全身循环，导致一系列炎症因子的产生释放，具有一定的器官毒性作用[22-23]，最终发展为SIRS乃至MODS。

MODS时，肠道屏障功能受损，大量细菌和内毒素通过肠系膜淋巴结和肠道血管进入血液循环，造成肠源性内毒素血症和BT，并可引发细胞因子和其他炎症介质的系列反应，导致多组织器官的损害[24]。一方面，肠黏膜屏障受损，细菌内毒素与肠上皮直接接触，可以激活肠上皮及肠道相关免疫系统淋巴组织[25]，同样可以引起肠源性细胞因子和其它炎症介质的合成与释放，直接或间接地侵害脏器组织，进一步加重MODS，有动物模型证实，肠道微生态改变促进肠道炎症的发展[26]。另一方面，胃肠道微循环障碍，毛细血管通透性增加，肠蠕动减慢，肠屏障被破坏，肠道细菌或内毒素经肠系膜淋巴结门静脉血进入血液循环到达全身器官，对正常情况下无菌的组织持续起着对炎性介质的激惹作用，导致炎性级联瀑布反应[21，27]，促使MODS发生发展、持续加重。

3 防治BT

肠道是MODS发病的重要环节之一，治疗MODS时，需注意防治肠道功能障碍。积极采取相应的预防治疗措施，从而阻止因BT而导致的多脏器损伤，是防治MODS的关键。

具体方法：（1）肠内营养支持：早期肠内营养尤其是带有免疫调节成分如精氨酸、多不饱和脂肪酸、核糖核酸、谷氨酰胺等的营养物质可防止肠黏膜萎缩，减少BT和脓毒症的发生[28]。（2）选择性肠道去污染：应用选择性肠道去污染（selective digestive decontamination，SDD）的方法，防止革兰氏阴性菌过度生长繁殖。（3）抗氧自由基：糖皮质激素、辅酶A等物质均具有较突出的膜保护功能，可有效减轻氧自由基对细胞膜的破坏[29]；丙氨酰谷氨酰胺能保护肠道内皮细胞免受氧自由基的损伤，防止细菌移位和肠道毒素进入血循环[30]。（4）微生态制剂：已证实，长双歧杆菌、嗜热链球菌可抑制IL-17分泌，可能对Th17细胞存在免疫调节作用，推测益生菌可增强肠道免疫功能，减轻和缓解炎性反应[31-34]。（5）增强肠道屏障功能：可口服补充sIgA，防止肠源性感染，IgG抗体也可有效增强黏膜屏障功能。（6）应用中医药制剂：有研究[34]表明大承气汤有助于恢复肠道功能，促进组织再生修复；七味白术散能明显降低菌群失调小鼠细胞因子的含量，可有效改善肠道内的菌群失调，使肠道内微生态平衡恢复正常[35]。

综上，MODS是当今急危重患者死亡的主要原因之一，充分认识其病理生理及发病机制，降低MODS的发病率、死亡率，是临床工作中急需解决的重要问题。而BT是全身炎症反应的策源地，也是MODS的起源，所以保证肠道微生态平衡，积极防治细菌及内毒素移位，杜绝内源性感染，对MODS的发生发展有着极其重要的意义。

［1］Doig CJ，Zygun DA，Fick GH，et al.Study of clinical course of organ dysfunction inintensive care［J］.Crit Care Med，2004，32（2）：384-390.

［2］Padkin A Goldfrad C Brady AR et al Epidemiology of severe sepsis occurring in the first 24h in intensive care units in England，Wales，and Northern Ireland［J］.Crit Care Med，2003，31（9）：2332-2338.

［3］Angus DC，Linde-Zwirble WT，Lidicker J，et al.Epidemiology of severe sepsis in the United States：analysis of incidence，outcome，and associated costs care［J］.Crit Care Med，2001，29（2）：1303-1310.

［4］Weycker D，Akhras KS，Edelsberg J，et al.Long-term mortality and medical care charges in patiens with severesepsis［J］.Crit Care Med，2003，31（9）：2316-2323.

［5］于学忠.MODS中细胞内外环境改变和应激反应机制：内忧还是外患?［J］.中华急诊医学杂志，2010，19（7）：677-679.

［6］李仲，杨牟，李鲁滨，等.肠道缺血再灌注损伤后肠道细菌移位研究进展［J］.中国临床医生，2011，39（5）：33-35.

［7］Lozupone C A，Stombaugh J I，Gordon J I，et al.Diversity，stability and resilience of the human gut microbiota［J］.Nature，2012，489（7415）：220-230.

［8］张北平，赵喜颖，吴艺锋.肠道微生态与中医理论相关性的研究进展［J］.现代消化及介入诊疗，2011，16（4）：276-277.

［9］Kamada N，Seo S U，Chen G Y，et al.Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease［J］.Rev Immunol，2013，13（5）：321-335.

［10］刘瑞雪，李勇超，张波.肠道菌群微生态平衡与人体健康的研究进展［J］.食品工业科技，2016，37（6）：383-391.

［11］Diaz Heijtz R，Wang S，Anuar F，et al.Normal gut microbiota modulates brain development and behavior［J］.PNAS，2011，108（7）：3047-3052.

［12］Tarini J，Wolever T M.The fermentable fibre inulin increases postprandial serum short-chain fatty acids and reduces free-fatty acids and ghrelin in healthy subjects［J］. Appl Physiol Nutr Metab，2010，35（1）：9-16.

［13］Foxx-Orenstein A E，Chey W D.Manipulation of the gut microbiota as a novel treatment strategy for gastrointestinal disorders［J］.Am J Gastroenterol，2012，1（1）：41-46.

［14］王挺，李戈.双歧杆菌对D—半乳糖致衰老小鼠的抗衰老作用［J］．中国老年学杂志，2007，27（1）：47-48．

［15］尹军霞，林德荣.肠道菌群与疾病［J］.生物学通报，2004，39（3）：26.

［16］Soldavini J，Kaunitz J D.Pathobiology and potential therapeutic value of intestinal short-chain fatty acids in gut inflammation and obesity［J］.Dig Dis Sci，2013，58（10）：27 56-2766.

［17］Wolochow H，Hildebrand GJ，Lamanna C.Translocation of microorganisms across the intestinal wall of the rat：effect of microbial size and concentration［J］.The Journal of Infectious Diseases，1996，116（4）：523-528.

［18］Gatt M，Reddy BS，Macfie J.Review article：bacterial translocation in the critically ill-evidence and methods of prevention［J］.Aliment Pharmacol Ther，2007，25（7）：741-757.

［19］SteinbergSM.Bacterial translocation［J］.AMJ Surg，2003，1 86（20）：301-305

［20］李兰娟.感染微生态学［M］.第2版.北京：人民卫生出版社，2012：11-12，31-32，42-43，84.

［21］吴夏飞，连娜琦，陆春风，等.肠道菌群对慢性肝脏疾病影响的研究进展［J］.中国药理学通报，2013，29（12）：1644-1647.

［22］Hakansson A，Molin G.Gut microbiota and inflammation［J］.Nutrients，2011，3（6）：637-682.

［23］Aldaba-Muruato LR，Moreno MG，Shibayama M，et al.Protective effects of allopurinol against acute liver damage and cirrhosis induced by carbon tetrachloride：modulation of NF-kappaβ，cytokine production and oxidative stress［J］. Biochim Biophys Acta，2012，1820（2）：65-75.

［24］李奇林，覃汉荣，熊俊.提高消化系统在危重症救治中的认识［J］.中华普通外科学文献（电子版），2010，4（2）：91-94.

［25］Duboc H，Rajca S，Rainteau D，et al.Connecting dysbiosis，bile-acid dysmetabolism and inflammation in inflammatory bowel disease［J］.Gut，2013，62（4）：531-539.

［26］Barnich N，Carvalho FA，Glasser AL，et al.CEACAM6 acts as a receptor for adherent-invasive E.coli，supporting ileal mucosa colonization disease［J］.J Clin Invest，2007，117（6）：1566-1574.

［27］顾群.对多脏器功能失常综合征中医辨证施治作用机制的认识［J］.河北中医，2002，24（4）：279-281.

［28］Tazuke Y，Wasa M，Shimizu Y，et al.Alanylglutamine-supplemented parenteral nutrition prevents intesfinal ischemia-reperfusion injury in rats［J］.Par-enter Enteral Nutr，20 03，27（2）：110-115.

［29］Steinberg SM.Bacterial translocation：what it is and what it is not［J］.Am J Surg，2003，186（3）：301.

［30］Mondello S，Galuppo M，Mazzon E，et al.Glutamine treatment attenuates the development of ischemia/reperfusion injury of the gut［J］.Eur J Pharmacol，2010，643（2-3）：30 4-315.

［31］Milauchi E，Ogita T，Miyamoto J，et al.Bifidobacterium longum alleviates dextran sulfate sodium-induced colitis by suppressing IL-17A response：involvement of intestinal epithelial costimulatory molecules［J］.PLoS One，2013，8（11）：e79735.

［32］Ogita T，Tanii Y，Morita H，et al.Suppression of TH17 response by Streptococcus thermophilus ST28 through induction of IFN-γ［J］.Int J Mol Med，2011，28（5）：817-822.

［33］张法红，郭锋，来毅.早期肠内营养联合大承气汤治疗重症急性胰腺炎［J］.浙江中西医结合杂志，2013，23（7）：548-550.

［34］孙必强，周英，刘卫东，等.不同剂型七味白术散对肠道菌群失调小鼠肠黏膜和血清TNF-α，IL-6的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2016，22（4）：95-100.

（收稿：2016-04-27修回：2016-05-27）

杭州市科技局科技计划引导项目（No.2015YD27）

1浙江中医药大学（杭州310051）；2杭州市红十字会医院中医科（杭州310000）

邓旻，Tel：0571-56109506；E-mail：dengmin136@126.com