同型半胱氨酸水平与冠心病关系的研究进展

陈丽远 王钢

·综述·

同型半胱氨酸水平与冠心病关系的研究进展

陈丽远 王钢

高同型半胱氨酸血症作为冠心病的一个独立危险因素，越来越受到重视。研究发现，同型半胱氨酸水平与冠状动脉狭窄程度及斑块稳定性相关，其致病机制尚不明确。本文就当前同型半胱氨酸与冠心病关系的研究进展做一综述，旨在为同型半胱氨酸在冠心病中的后续研究提供参考。

同型半胱氨酸； 冠状动脉疾病； 炎性因子； SYNTAX积分

Fundprogram：Cangzhou Science and Technology Support Program(141302087)

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种含硫氨基酸，是甲硫氨酸代谢的中间产物，在体内由甲硫氨酸转甲基后生成，属于非必需氨基酸。正常情况下，人体内Hcy的生成与代谢保持着动态平衡。血清Hcy具有很强的生物学效应[1]，对冠心病的发生、发展有很好的预测作用。1969年，McCully[2]报道高Hcy血症与冠状动脉粥样硬化具有一定的相关性，首次指出Hcy可能导致动脉粥样硬化。1976年，Wilcken DE和Wilcken B[3]通过流行病学调查发现，高Hcy血症是心血管疾病的独立危险因素。1999年，世界卫生组织国际高血压协会将其正式列为心血管疾病的一个独立危险因素[4]。越来越多的研究提示，血Hcy水平在冠心病发生和发展中起着十分重要的作用。本文就当前Hcy与冠心病关系的研究进展做一综述，旨在为Hcy在冠心病中的后续研究提供参考。

1 Hcy与冠状动脉狭窄程度

SYNTAX积分是一种冠状动脉血管造影评分工具，该积分全面反映冠状动脉病变复杂程度。郝翠平[5]对117例冠心病患者的研究结果显示，冠心病患者Hcy含量越高，SYNTAX积分越高，同时对冠状动脉狭窄程度与吸烟、糖尿病、高血压、高血脂、Hcy进行了相关分析，结果显示Hcy与冠状动脉狭窄程度相关程度仅次于高血压和吸烟这两个因素。鄢高亮等[6]的研究显示，高Hcy组患者SYNTAX积分较高，其1年内不良心脑血管事件发生率也高于低Hcy组患者。王鹏等[7]研究显示，SYNTAX积分与血清Hcy的相关性大于与低密度脂蛋白胆固醇、尿酸和总胆红素的相关性，同时还发现SYNTAX评分中分组的Hcy水平与SYNTAX相关性高于低分组和高分组，这可能与冠状动脉血管病变发病初期血Hcy变化幅度较小、增长比较缓慢，而发病中期Hcy水平大幅上升，在SYNTAX积分高分组Hcy水平经过大幅上升之后变化幅度已经不大有关。因此，根据Hcy曲线斜率可能推测患者SYNTAX积分数值。

高Hcy水平对冠状动脉狭窄程度的影响机制尚不明确，普遍认为有以下两点：Hcy对血管内皮有直接细胞毒性作用，可引起血管内皮细胞损伤及功能改变[8-9]，诱导内皮细胞凋亡[10]；Hcy可影响凝血和纤溶过程，促进血栓形成[11]。

2 Hcy与斑块稳定性

冠心病的严重程度及预后不仅与冠状动脉狭窄程度相关，也与冠状动脉斑块稳定性有关。根据斑块稳定性，可将斑块分为稳定性斑块、混合性斑块和易损性斑块。目前公认的检测斑块稳定性的方法有血管内超声及断层扫描技术，但由于其价格昂贵、操作复杂，无法应用于常规斑块稳定性的实时评估。刘师节等[12]应用64排双源CT对120例冠心病患者进行斑块稳定性评估，根据CT值将其分为3组，每组40例，同时检测血清Hcy水平并进行统计学分析，结果显示3组间血清Hcy水平差异有统计学意义。血清Hcy水平越高，斑块越不稳定，越容易发生急性冠状动脉事件，与解晓江等[13-14]的研究结果一致，后者研究中又加入了稳定性心绞痛和急性冠状动脉综合征患者，发现两组间斑块构成存在差异，急性冠状动脉综合征患者易损斑块含量高于稳定性心绞痛患者，且Hcy水平也高于稳定性心绞痛组患者。Hcy能预测斑块稳定性的原因是易损斑块炎症反应导致Hcy水平升高，故升高的Hcy可以应用于斑块稳定性评估[15]，但其特异性有待进一步研究。

3 Hcy与病变稳定性及预后

研究发现，稳定性心绞痛患者血Hcy水平较不稳定性心绞痛患者低，两组间Hcy水平差异有统计学意义[16-17]。刘国栋等[18]研究发现，血Hcy水平在稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛和急性心肌梗死组中依次升高。Liu等[19]研究还发现，高Hcy水平患者叶酸及维生素B12水平相应降低。Hu等[20]还指出，Hcy与红细胞分布宽度联合检测，可增加急性心肌梗死诊断的敏感性和特异性。高水平Hcy反映了冠心病的严重程度，但其机制尚缺少系统性研究。

Kwon等[21]对5 839例冠心病患者进行研究，根据Hcy水平将其分组，结果显示高Hcy水平组的患者发生心原性死亡及非致死性心肌梗死的比例高于低Hcy水平组，这与Hassan等[22]的研究结论一致。高Hcy水平预测冠心病预后的可能机制包括：(1)Hcy能够影响花生四烯酸代谢，促进血栓素合成增加，血栓素具有收缩血管和促进血小板聚集的能力，会进一步加重患者病情；(2)Hcy可以加强凝血因子V及X的生物活性，从而抑制组织型纤溶酶原激活物活性，降低抗血栓形成因子Ⅲ及Ⅶ的活性，抑制纤溶物质的功效。

4 Hcy与炎性因子的相互作用

动脉粥样硬化的发病机制包括直接浸润学说、血栓形成学说、平滑肌细胞克隆学说等。近年多数学者支持内皮损伤反应学说，认为冠状动脉粥样硬化主要危险因素最终均是损伤动脉内膜，而动脉粥样硬化病变的形成是动脉对内皮、内膜损伤做出的炎症纤维增生性反应的结果。Hcy与冠心病的关系很有可能起源于炎症反应，或Hcy致病是通过血管炎症反应而启动的。

4.1 Hcy与高敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)

hs-CRP是肝脏合成的急性实相反应蛋白，是全身炎症反应急性期和组织损伤后非特异性标志物，参与动脉粥样硬化形成，是动脉粥样硬化的启动因子之一。hs-CRP可促进补体激活，从而诱导组织因子和细胞粘附因子表达，促进炎性因子释放，参与动脉粥样硬化的形成和发展。研究显示，hs-CRP与Hcy水平，在稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛和急性心肌梗死3组间依次升高，差异有统计学意义[23]。

4.2 Hcy与白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)

IL-6源于活化的单核细胞、纤维母细胞和内皮细胞，是肝脏释放急性时相反应蛋白的最强刺激因子，主要参与机体的损伤修复及炎症反应，是一种早期炎性因子。赵伟等[24]的研究显示，稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛和急性心肌梗死患者血清IL-6水平依次升高，组间比较差异有统计学意义，血清IL-6水平可反映动脉粥样硬化患者病变稳定性。张燕等[25]根据血Hcy水平将脑梗死患者分为两组，分别检测两组IL-6和hs-CRP水平，结果显示高Hcy水平组IL-6和hs-CRP水平均高于低Hcy水平组，认为Hcy水平引发机体炎性反应，可能与动脉斑块形成及斑块稳定性下降相关。

5 Hcy与冠心病预防

急性心肌梗死患者1个月内心血管不良事件发生率与Hcy相关[26]，冠心病患者对阿司匹林的反应也与血Hcy水平相关[27]。降低血Hcy水平能否有效预防或减缓冠心病的发生发展目前仍存在争议，部分学者认为降低血Hcy水平可以有效预防冠心病发生发展，另有部分学者认为降低血Hcy水平并不会降低冠心病发病率。

研究显示，叶酸和B族维生素是Hcy体内代谢过程中非常关键的两个辅酶。冠心病患者血清Hcy含量与叶酸和维生素B12水平呈负相关，朱永芳等[28]认为，老年冠心病患者血清叶酸和维生素B12浓度的降低可能是其Hcy升高的主要原因。同时，杨红英等[29]研究显示，补充B族维生素和叶酸能降低心力衰竭患者血Hcy水平，他们将132例心力衰竭患者随机分为两组，对照组给予基础治疗，试验组在此基础上给予叶酸、维生素B12和维生素B6，持续9个月，结果显示试验组患者的血Hcy水平明显低于对照组，且不良心血管事件发生率低于对照组，差异有统计学意义。Yi等[30]对377例冠心病患者进行相关研究，试验组给予叶酸5 mg/d，4周后发现，试验组Hcy水平较对照组明显降低，同时其血管舒张功能有了明显改善。进一步研究显示，血Hcy水平每降低3 μmol/L，缺血性心脏病发生风险下降16%，卒中发生风险下降24%[31]。Liu等[32]在研究丹参在冠心病治疗中的作用时指出，丹参可通过降低血Hcy、尿酸水平等来减少冠心病突发事件。然而，Martí-Carvajal等[33]对Cochrane数据库相关研究数据进行分析发现，补充叶酸和B族维生素并不能通过降低血Hcy水平而降低心肌梗死风险。这与Clarke等[34]的研究结果一致，尽管补充叶酸及B族维生素会降低血Hcy水平，但5年内冠心病发病率却未明显降低。

目前尚缺乏足够的证据支持降低Hcy水平能降低冠心病发病率，当前研究主要局限于降低Hcy水平与冠心病发病率的统计学分析上，具体机制鲜有报道，Hcy与冠心病之间的作用机制尚未完全明确。

6 总结与展望

综上所述，Hcy已成为冠心病的一个独立危险因素，在冠状动脉病变程度和性质评估中起着越来越重要的作用。目前Hcy与冠心病之间的相关机制还缺乏足够的循证医学证据，降低Hcy水平能否有效预防冠心病的发生发展仍存在争议。随着研究的深入，Hcy可能作为一个很好的指标评估患者心血管疾病发病风险并应用于冠心病防治。

利益冲突：无

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(本文编辑：谭潇)

Advanceinrelationshipbetweenhomocysteineandcoronaryheartdisease

ChenLiyuan，WangGang

DepartmentofClinicalLaboratory，XianxianTraditionalChineseMedicineHospital，Cangzhou062250，China(ChenLY)；DepartmentofCardiology，CangzhouCentralHospital，Cangzhou061001，China(ChenLY，WangG)

Correspondingauthor：WangGang，Email：wanggangcto@163.com.

As a new independent risk factor of coronary heart disease，hyperhomocysteinemia is getting more attention. Recent studies showed that homocysteine(Hcy)was associated with the severity of coronary artery stenosis and the stabilization of the plaque. The pathogenesis is still unclear. In this article，we review the current studies for Hcy and coronary atherosclerosis，and intend to provide some idea for the further study.

Homocysteine； Coronary artery disease； Inflammatory factors； SYNTAX score

王钢，电子信箱：wanggangcto@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.04.017

沧州市科技支撑计划项目(141302087)

2016-11-24)

062250 沧州，献县中医医院检验科(陈丽远)；061001 沧州市中心医院心血管内一科(陈丽远、王钢)