补体系统与IgA肾病

朱林波，郑建楠，刘林林

（中国医科大学附属第一医院肾内科，沈阳 110001）

· 综述 ·

补体系统与IgA肾病

朱林波，郑建楠，刘林林

（中国医科大学附属第一医院肾内科，沈阳 110001）

IgA肾病被认为是一种免疫介导的炎症性疾病，但其发病及进展机制尚未完全明确。目前认为IgA肾病的可能机制为糖基化缺陷的IgA1增多，与抗聚糖抗体结合为免疫复合物，沉积于肾小球系膜区，进而激活补体途径，导致免疫炎症反应。补体激活的替代途径、凝集素途径、补体成分以及补体调节蛋白在IgA肾病的发病及进展过程中发挥重要作用。肾组织、尿液、血清中补体成分及其调节因子的检测可望作为IgA肾病病情活动及判断预后的标志物。全基因组关联分析等新技术手段的应用有助于深入研究IgA肾病中补体系统的作用及机制，使其成为IgA肾病新的治疗靶点。

IgA肾病； 补体系统激活

IgA肾病是全世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎，其起病隐匿，主要累及青壮年，也见于儿童和老年人［1］。IgA肾病临床表现多样，主要表现为反复发作的血尿，伴或不伴蛋白尿，也可出现进展性肾功能不全。该病常常伴发黏膜感染，如呼吸道、皮肤、肠道黏膜等。IgA肾病的确诊依据肾组织活检，其主要的病理特征为系膜细胞增殖和系膜基质增多，免疫病理表现为IgA （主要为IgA1） 沉积于肾小球系膜区，常伴有补体C3沉积，偶有IgG和 （或） IgM沉积。IgA肾病一般进展比较缓慢，但预后不良，大约30%～40%的IgA肾病患者在20～25年内进展为终末期肾脏病［2］。

大量研究已经证实IgA肾病是一种免疫炎症介导的肾小球肾炎，但其具体发病及进展机制尚未完全明确。目前比较公认的学说是多重打击发病机制模型［3］，根据这一学说，IgA1分子糖基化异常，进而与抗聚糖抗体形成免疫复合物，这些免疫复合物沉积于肾小球，之后可激活补体系统，导致免疫炎症反应。可见补体系统的激活是IgA肾病发病及进展过程中的重要环节，近年来关于补体系统与IgA肾病之间关系的研究逐渐增多，成为研究的热点问题，并可望成为未来干预治疗的重要靶点。本文就补体系统与IgA肾病之间的关系进行简要的综述。

1 IgA 肾病的多重打击发病机制模型

人类的IgA分子分为 IgA1和IgA2 这2种亚型，其中IgA1是健康个体血液循环的主要形式 （约占85%），也是IgA肾病患者肾小球系膜区沉积的主要成分。IgA分子能够以单体和多聚体2种形式存在。IgA1分子在第一和第二恒定区之间具有独特的重链铰链区，可作为O-连接聚糖基团连接位点的结构域。近年研究发现，IgA肾病患者血清中及肾小球系膜区沉积的IgA分子主要为糖基化缺陷的IgA1 （galactose-deficient IgA1，gd-IgA1） 。目前认为IgA肾病发病机制的启动环节为gd-IgA1产生异常增多。

学者们在此基础上进一步提出了多重打击机制模型［3］，其基本理论框架如下：首先是循环血中铰链区异常O-糖基化的gd-IgA1水平异常升高，N-乙酰半乳糖胺 （GalNAc） 暴露 （hit1） ；随后抗聚糖抗体识别gd-IgA1上的N-乙酰半乳糖胺 （hit2） ，形成包含gd-IgA1的循环免疫复合物；这些循环免疫复合物沉积于肾小球的系膜区 （hit3） ，进一步激活补体途径，刺激肾小球系膜细胞增生并诱导各种细胞因子、趋化因子和细胞外基质蛋白的分泌，引起肾脏的免疫炎症反应和纤维化改变 （hit4） 。

多重打击发病机制模型可能将IgA肾病实际的发病机制及疾病过程过度简化，但其为聚焦功能性研究以及检测候选基因等研究提供了理论依据和基本框架。

2 补体激活的3条途径

目前已知的补体激活途径主要包括3条：补体经典途径、补体替代途径和补体凝集素途径。3条补体激活途径的启动机制和激活顺序不同，但是具有共同的末端通路。

经典途径是机体体液免疫的主要效应机制之一，它由抗原—抗体复合物结合C1q启动，C1q的活化形式进而募集并裂解补体C2和C4，形成C4b2a复合物，成为补体经典途径的C3转化酶。

替代途径的激活不依赖抗原抗体复合物，通常是由补体C3自发水解启动，补体C3自发水解后形成C3 （H2O） Bb，将C3裂解为C3a和C3b，这一过程在C3b与细菌等表面结合、补体因子B裂解后进一步扩大，在补体因子D和备解素的作用下，该过程产生C3bBb，成为C3转化酶。在这一过程中，备解素能够促进C3b与补体因子B间的相关作用，使替代途径的C3转化酶更为稳定。此外，补体因子H和补体因子Ⅰ可在体液或自体细胞膜负向调控替代途径，促衰变因子、膜辅因子蛋白以及保护素蛋白等也可于细胞膜表面调控补体替代途径。

凝集素途径是由病原微生物感染机体后，诱导机体产生甘露糖结合凝集素 （mannose binding lectin，MBL） ，MBL识别并结合病原体表面的糖蛋白结构所启动。这一过程导致C2和C4的裂解，从而形成与经典途径相同的C3转化酶，即C4b2a。

尽管启动环节不同，但3条途径最终均形成C3转化酶，将C3裂解为C3a和C3b，C3b加入C3转化酶成为C5转化酶，最终形成膜攻击复合物C5b-9，导致细胞溶解。

补体系统是先天性免疫防御的“第一道”屏障，补体活化的异常可导致组织器官及细胞损伤。正常情况下，补体激活途径及共同的末端通路均受到严密的调控，既限制其活化的无限扩大，又可有效维持免疫稳态。IgA肾病的肾组织中通常伴有补体成分的沉积，因此学者们认为补体系统参与IgA肾病的发病及进展过程。近年来大量研究显示，补体系统的激活及其相关调节因子与IgA肾病的疾病发病、活动及进展密切相关。

3 补体激活途径与IgA肾病

3.1 补体经典途径与IgA肾病

目前IgA肾病患者体内存在补体经典途径激活的证据尚不足，尽管既往有研究显示不足10%的IgA肾病患者肾组织中存在C1q沉积，且认为存在C1q沉积的IgA肾病患者临床病理表现更重，肾脏的长期预后更差［4］，但这些结果受到其他学者的质疑［5］。国际IgA肾病网络协助组和肾脏病理学会组成的工作组指出，IgA肾病患者肾组织出现明显 C1q沉积时，必须考虑狼疮性肾炎的诊断［6］。根据目前有限的报道，存在C1q沉积的IgA肾病患者病理改变严重，且C1q染色强度通常很低，考虑这种现象可能是一种非特异性染色，而不是补体经典途径激活的标志。总之，IgA肾病患者体内是否存在补体经典途径的激活目前尚存在争议，需要进一步的研究加以证实。

3.2 补体替代途径与IgA肾病

超过90%的IgA肾病患者肾小球系膜区伴有补体C3的沉积。75%～100%的IgA肾病患者肾组织内存在备解素和IgA、C3的共同沉积，30%～90%的IgA肾病患者肾组织存在补体因子H、IgA、C3的共同沉积。除肾组织内的沉积外，一些研究还发现IgA肾病患者的血浆中补体替代途径的标志物水平也与IgA肾病的活动度有关［7］。一项研究［8］证实，肾组织和尿液中C3a以及肾组织中C3a受体与肾脏损害的活动性和严重程度显著相关。另有研究［9］证实，在体外条件下IgA能够激活补体替代途径。在这一过程中，IgA铰链区异常并不起到决定性的作用，而IgA多聚体的形成则是其关键环节。最近一项体外研究［10］应用糖基化缺陷的多聚IgA1和链球菌M蛋白联合刺激人肾系膜细胞，结果显示系膜细胞中白细胞介素6的产生和C3的分泌明显增多。

目前认为IgA肾病患者体内存在补体替代途径的激活，但是关于IgA肾病中IgA分子如何诱导补体替代途径激活的具体机制尚不完全清楚，有待未来的研究证实。

3.3 补体凝集素途径与IgA肾病

近年来补体凝集素途径在IgA肾病中的作用及机制逐渐成为研究热点。有研究显示多聚IgA能够激活补体凝集素途径。在体外条件下，多聚IgA能够以Ca2+依赖的方式与MBL相结合，二者之间可能是通过N-连接聚糖进行结合，进而相互作用，激发补体效应。

MBL是补体凝集素途径的启动因子，它是一种糖蛋白，主要由肝脏合成，存在于人体血清中，是补体凝集素途径的启动因子。本课题组既往研究中应用免疫荧光法检测131例IgA肾病患者肾组织中MBL的沉积情况，结果发现34.35%的IgA肾病患者肾组织中存在MBL沉积，其沉积部位主要为肾小球系膜区，并且MBL的沉积与IgA肾病更严重的临床病理表现有关［11］。ROOS等［12］的研究也发现了这一现象，尽管MBL沉积者的比例不尽相同。另一方面，IgA肾病患者也常存在C4 （尤其是C4d） 的沉积，本课题组的研究［13］显示22.9%的IgA肾病患者肾组织存在C4d沉积，并且其沉积也与更严重的临床及病理表现有关，提示预后不良。另一项来自西班牙的研究［14］纳入283例IgA肾病患者，其结果提示C4d免疫组化染色阳性的患者肾组织损伤更严重，肾脏预后更差。ROOS等［12］的研究进一步证实C4d的沉积通常与MBL相关丝氨酸蛋白酶和L-ficolin共沉积，因此被认为是补体凝集素途径激活的证据，而非补体经典途径的激活。

此外，本课题组在既往研究中还证实IgA肾病患者尿液MBL水平显著高于正常对照者，其水平与临床预测因子 （如肾功能、蛋白尿和高血压等） 及肾脏病理的严重程度密切相关，可能成为预测IgA肾病预后的重要因子［15］。

由此可见，IgA肾病患者体内存在补体凝集素途径的激活，但其具体机制及意义尚需要进一步研究探讨。

4 补体成分、补体调节蛋白与IgA肾病

4.1 补体成分与IgA肾病

目前补体C3沉积于肾小球系膜区已经成为IgA肾病的一项辅助诊断标志。另一方面血清IgA/C3的比值对于IgA肾病诊断也具有重要意义，有研究［16］显示，与正常对照组及其他肾小球疾病患者相比，IgA肾病患者血清IgA/C3比值更高，受试者工作特征曲线下面积为0.776，但该研究未能证实该IgA/C3比值与肾脏病理分级之间的相关性。另有研究［17］对163例IgA肾病患者肾组织进行C3c和C3d免疫荧光检测，结果显示C3c沉积强度高于C3d沉积强度的IgA肾病患者表现为肾小球滤过率更低、肾小球毛细血管内增生的发生率更高、血尿也更严重，提示肾小球C3c沉积与IgA肾病的活动性病变有关。

补体C4及其分解片段也同样参与IgA肾病的发病以及进展过程。一项回顾性研究［18］发现，血清C4低水平的IgA肾病患者肾组织C4沉积显著减少而IgM沉积增加，此类患者肾脏损害较轻，但预后不佳。近期一项血清蛋白组学研究［19］发现，IgA肾病患者血清补体成分C4a desArg水平明显高于健康对照者，而且其水平与IgA肾病患者肾小球损伤的程度及系膜增生的评分有关，因此研究者认为血清C4a desArg有望成为IgA肾病肾组织损害的重要标志物。

4.2 补体调节蛋白与IgA肾病

补体调节蛋白在IgA肾病中也发挥着重要作用。有研究［20］表明IgA肾病患者血清补体因子B、补体因子Ⅰ及备解素水平明显高于健康对照者；尿液中补体因子H和可溶性C5b-9的水平与蛋白尿、血肌酐的增加、间质纤维化以及肾小球硬化的百分比呈正相关，其中尿液中补体因子H的水平被进一步证实与IgA肾病活动及进展密切相关［21-22］。

近年来随着全基因组关联分析筛查方法的广泛使用，补体调节蛋白更加备受关注，尤其对于补体C3相关的多种调节蛋白，例如补体因子H和补体因子H相关蛋白（factor H-related protein，FHR）。全基因组关联分析已证实补体因子H的多个基因位点的共同变异与IgA肾病的风险有关。除了HLA区域的位点之外，既往研究［23-24］鉴定出SNP rs6677604（Chr.1q32） 与IgA肾病发病相关，并进一步通过全基因组关联分析发现因子H相关基因1和3 （CFHR1和CFHR3） 敲除对IgA肾病具有一定的保护作用［25］。最近的数据表明CFHR1和CFHR3的敲除与IgA肾病患者循环血中补体因子H的高水平以及补体活化裂解产物的低水平有关［26］。

最新的2项研究［27-28］探讨了FHR与IgA肾病之间的联系。由于FHR1敲除对IgA肾病具有保护作用，研究人员推测其蛋白表达增加可能促进疾病进展。MEDJERAL-THOMAS等［27］的研究纳入294例IgA肾病患者，发现IgA肾病患者的FHR1蛋白水平明显高于正常对照组，并且IgA肾病患者FHR1/补体因子H比值升高与疾病的快速进展密切相关。该研究进一步证实FHR5水平与IgA肾病肾脏病理严重程度有关，但该指标不能预测疾病进展。TORTAJADA等［28］的研究纳入112例IgA肾病患者、46例非补体相关的常染色体显性遗传的多囊肾患者以及76例健康对照者，此项研究也发现IgA肾病患者FHR1水平明显高于健康对照者。多变量分析结果显示，FHR1水平、血清肌酐水平以及小管—间质纤维化均可预测疾病的进展。以上2项研究均发现FHR1水平与肾小球滤过率水平有关，提示肾小球滤过率下降可能导致该蛋白在人体内蓄积。需要指出的是，多囊肾患者肾脏疾病的进展与FHR1水平无关。因而推测FHR1蓄积可能发生在各种肾脏疾病中，但仅在补体介导性疾病如IgA肾病中发挥重要的生理作用。基于以上研究，学者们认为FHR在IgA肾病中的作用可能是通过模拟FH调节系膜区补体替代途径的激活。FHR1表达下降或敲除有利于补体因子H控制补体激活，而FHR1表达增强则影响补体调节。

这些研究具有重要意义：首先，进一步证实补体激活在IgA肾病中的重要作用；检测FHR1水平有助于预测IgA肾病的疾病进展和预后以及对补体抑制剂的治疗反应；由于FHR1水平与肾小球滤过率呈负相关，因此可以推测任何原因导致的肾衰竭均可继发加重补体介导性疾病。当然以上理论尚需进一步研究证实。

5 展望

IgA肾病是全球范围内特别是亚洲地区最常见的原发性肾小球肾炎，其发生发展机制已经成为近年来的研究热点。近年来，多重打击机制模型被广泛认可，而补体系统的激活是其中的重要环节。目前补体激活的替代途径、凝集素途径以及补体相关成分、调节蛋白在IgA肾病中的作用已经初步证实，但是其具体激活机制以及在IgA肾病中的作用机制尚未完全清楚。肾组织、尿液、血清中补体相关因子的检测有助于IgA肾病的诊断、评估疾病的活动度以及判断其临床预后。全基因组关联分析等新技术手段的广泛应用有助于多角度深入研究IgA肾病中补体系统的作用及作用方式。IgA肾病中补体系统及补体成分的深入研究可望为IgA肾病的靶向治疗提供新的方向和思路。

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Complement System and Immunoglobulin A Nephropathy

ZHU Linbo，ZHENG Jiannan，LIU Linlin
（Department of Nephrology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

Although immunoglobulin A （IgA） nephropathy （IgAN） is considered as an immune-mediated inflammatory disease，the pathogenesis and mechanisms associated with its progression have not been completely understood. To date，the potential pathogenesis of IgAN is thought to be a possible increase of galactose-deficient IgA1，followed by binding to antiglycan antibodies to form immune complexes，which are deposited in the glomerular mesangium and lead to the activation of complement pathways and initiation of immune-mediated inflammation. Activation of alternative and lectin complement pathways，complement components，and complement regulatory proteins play important roles in the pathogenesis and progression of IgAN. Complement components and complement regulatory factors in the renal tissue，urine，and serum samples are considered to be useful predictive biomarkers to evaluate the activation of the complement system and determine the prognosis of IgAN . The application of novel techniques such as the genome-wide association study would promote further research to determine the role and mechanisms of action of the complement system，whereby it could be used as a new therapeutic target for the management of IgAN.

immunoglobulin A nephropathy； complement systems activation

R692.3

A

0258-4646 （2017） 12-1133-05

http://kns.cnki.net/kcms/detail/21.1227.R.20171130.1814.030.html

10.12007/j.issn.0258-4646.2017.12.016

国家自然科学基金 （81500525） ；辽宁省自然科学基金（2014021046）

朱林波 （1990-） ，男，硕士研究生.

刘林林，E-mail：catherine-ll@126.com

2017-04-14

网络出版时间：2017-11-30 18:14

（编辑 陈 姜）