调控Müller 细胞增殖分化的因子及信号通路的研究

姚晓倩 方媛 陈君毅

·综述·

调控Müller 细胞增殖分化的因子及信号通路的研究

姚晓倩 方媛 陈君毅

Müller 细胞是视网膜内最主要的胶质细胞。斑马鱼和鸟类等低等脊椎动物的视网膜Müller细胞具有视网膜前体细胞的特性，当视网膜损伤后，Müller细胞进入细胞周期增殖并分化产生新的视网膜神经细胞。但是哺乳动物视网膜损伤后，Müller细胞活化肥大，几乎不能进入细胞周期，其增殖分化能力大大降低。目前，许多研究机构致力于研究如何促使哺乳动物视网膜Müller细胞增殖并分化为视网膜神经细胞，如光感受器细胞和视网膜神经节细胞 (RGC)等，以期可以挽救年龄相关性黄斑变性、青光眼及糖尿病性视网膜病变等患者的视觉损害。以往研究表明，生长因子(EGF，FGF2等)、转录因子(Ascl1a,Atoh)等可通过一些重要的信号通路，如Notch, Wnt, MAPK, Jak/Stat等调控视网膜Müller细胞的增殖及分化。本综述将目前已知的促使Müller细胞增殖和分化的因子及信号通路进行分类阐述，为治疗视网膜神经元损伤致盲疾病的研究提供思路。(中国眼耳鼻喉科杂志，2017，17：431-435)

Müller细胞;增殖;分化;生长因子;信号通路

Müller细胞是脊椎动物视网膜最主要的胶质细胞，它几乎贯穿整个视网膜，在解剖结构和功能上，与视网膜各层神经元的胞体和突起间有着广泛的联系[1-2]。在斑马鱼等实验中发现，Müller细胞是视网膜受损后视网膜神经细胞再生的主要来源，其可以迅速进入细胞周期，去分化为多潜能的视网膜前体细胞，并进一步分化为各种视网膜神经细胞以替代受损的细胞[3-4]；在鸟类动物中，Müller细胞的增殖能力明显降低，且只能分化为部分视网膜神经细胞[5]；在哺乳动物的受损视网膜中，Müller细胞活化肥大，几乎不能进入细胞周期，但在某些特定条件下Müller细胞可以增殖并分化为视网膜神经细胞[6-7]。因此，Müller细胞被认为是成年哺乳动物眼内的一种潜在视网膜干细胞。目前，年龄相关性黄斑变性、青光眼及糖尿病性视网膜病变等主要的不可逆致盲性眼病最终都会导致视网膜神经细胞的丢失。所以如何激活视网膜内源性干细胞，使其增殖并分化为有视功能的神经细胞，如光感受器细胞和视网膜神经节细胞 (retinal ganglion cell, RGC)，已成为目前眼科领域以及干细胞研究领域的研究热点。本文就调控Müller细胞增殖和分化的因子及通路机制做一综述。

1 调控视网膜Müller细胞增殖分化的主要因子及通路

1.1 表皮细胞生长因子 2012年Wan等[8]研究发现，在机械损伤的斑马鱼或向正常斑马鱼眼内注射肝素结合的表皮细胞生长因子(heparin-binding epidermal-like growth factor， HB-EGF),可促进Müller细胞去分化为视网膜前体细胞，HB-EGF/表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor， EGFR)/丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)信号通路调控Müller细胞去分化进程；同时，发现损伤后Achaete-scute homolog 1 (Ascl1a) 表达增加, HB-EGF调控损伤后视网膜Müller细胞去分化的机制还可能有EGFR/MAPK/Ascl1a信号通路的参与。在注射HB-EGF 14 d后，增殖细胞(BrdU+)可与视锥细胞标记物(Zpr1)、双极细胞标记物(PKC)、无长突细胞标记物(HuC/D)及RGC标记物(Zn5)共染，说明增殖细胞可以分化为各种视网膜神经元。但在2013年，Nelson等[9]报道斑马鱼视网膜光损伤后，HB-EGF不是引起Müller细胞增殖的因子，因为受损的光感受器细胞并不产生HB-EGF。说明即使相同物种，但不同的视网膜损伤模型中促使Müller细胞的增殖机制可能并不相同。

研究发现，给出生后10 d的大鼠玻璃体腔内注射表皮细胞生长因子(epidermal growth factor， EGF)，发现促进了Müller细胞的增殖；但是EGF或者HB-EGF并不能促进成年大鼠正常视网膜中Müller细胞的增殖及分化。在成年大鼠光损伤模型中或者利用NMDA造成的成年小鼠视网膜损伤后，EGFR表达增加，玻璃体腔注射EGF或者HB-EGF可以促进Müller细胞增殖。成年小鼠眼内联合注入NMDA及EGF 5 d后，发现增殖细胞向无长突细胞及RGC分化[7, 10-11]。HB-EGF对小鼠视网膜Müller细胞增殖调控通过MAPK，JAK/ signal transducer and activator of transcription (STAT)信号通路来实现[10]。综上所述，EGF以及HB-EGF主要通过与受体EGFR受体结合，然后通过下游MAPK, Janus kinase/signal transducers 3(Jak/stat3)信号通路来调控视网膜Müller细胞增殖。

1.2 成纤维细胞生长因子2及胰岛素 2002年，Fischer等[12]研究发现，给出生后7 d的鸡眼内联合注射成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor， FGF)2和胰岛素(insulin)，注射后发现Müller细胞来源的前体细胞(MGPCs)增殖，并且增殖细胞从视网膜周边迁徙到中心区域。2周后发现一些增殖细胞分化为Müller细胞，少量分化为无长突细胞及双极细胞。但当FGF2或者胰岛素单独作用时并不促进视网膜前体细胞的增殖及分化[12]。2016年，Todd 等[13]将NMDA造成鸡视网膜损伤或向正常鸡玻璃体腔注射FGF2后发现glycoprotein(gp130)/Jak/Stat3信号通路活化，此通路可促进Müller 细胞来源的前体细胞的形成，但是抑制前体细胞向视网膜神经细胞的分化。这与Fischer 研究结果有些相悖。

2008年，Karl 等[11]在NMDA造成小鼠视网膜损伤后，连续眼内注射FGF1/胰岛素 4 d ，发现视网膜Müller细胞的增殖，且少量增殖细胞分化为无长突细胞及水平细胞，但未发现增殖细胞向神经节细胞分化。研究者体外培养人Müller 细胞(human Müller cell，hMC)，发现不同培养环境下可以分化成不同类型的RGC。如在FGF2及DAPT 作用下，其可分化成RGC；在FGF2，retinoic acid，IGF-1，taurine作用下可分化为光感受器细胞。将这些分化细胞移植到视网膜受损的大鼠眼内，可以和周围的视网膜神经元建立突触联系并释放一些神经保护因子，从而有助于RGCs及光感受器细胞功能的修复[14-16]。结果表明，FGF2及胰岛素可以促进鸡视网膜Müller细胞的增殖及分化；在体外研究中，其可促进哺乳动物Müller细胞向视网膜神经细胞分化。

1.3 Notch信号通路 研究发现，Notch信号通路可以抑制正常及损伤(机械损伤，光损伤)的斑马鱼视网膜Müller细胞进入细胞周期；抑制Notch促进正常斑马鱼Müller细胞的增殖是通过调控Ascl1a 及 Stat3 的表达来实现的。给正常斑马鱼眼内注射Notch抑制剂及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)，可以促进Müller细胞进入细胞周期并促进视网膜前体细胞的增殖；11 d后，发现增殖细胞可以与视网膜神经细胞标记物zpr-1、PKC及HuC/D等共表达[8, 17]，说明Notch通路抑制斑马鱼Müller细胞的增殖及分化进程。

2007年，NMDA造成的鸡视网膜损伤后第4天注入Notch 信号通路抑制剂DAPT，4 d后，Hayes等[18]发现增殖细胞与视网膜神经细胞标记物，Hu，calretinin(无长突细胞，神经节细胞，水平细胞)，islet(神经节细胞，无长突细胞，双极细胞)及visinin(视锥细胞)共染，且DAPT组与对照组(DMSO)相比，共染细胞数目明显增多，说明抑制Notch通路可以促进Müller细胞增殖分化。2010年， Ghai等[19]在正常鸡眼内注射DAPT后，可抑制FGF2/MAPK调控下Müller细胞的增殖。Todd 等[13]证明gp130/Jak/Stat信号通路调控损伤后，鸡视网膜Müller细胞的增殖分化。抑制gp130后，他们发现Notch 信号通路相关基因notch1与hes5下调，同时抑制gp130和Notch信号通路将促进Müller 细胞来源前体细胞向视网膜神经细胞分化。这些结果表明，Notch通路对鸡视网膜Müller细胞增殖分化的调控作用在不同时期有所不同。

在哺乳动物的研究中，2009年，Muto等[20]发现体外培养的小鼠视网膜细胞，Notch信号通路可调控SOX8及SOX9,后两者对Müller细胞增殖有重要作用，抑制Notch可减少SOX8及SOX9的表达。2010年，Del等[21]在体外培养小鼠视网膜组织，加入Notch激动剂Jag1及Wnt3a，3 d后发现内核层的Müller细胞增殖，1周后发现增殖细胞迁徙到外核层并可表达光感受器标记物opsin，说明增殖细胞分化为感光细胞。体内研究为给出生后10 d S334ter大鼠(视网膜色素大鼠模型)玻璃体腔内连续 2 d 注射Jag1和Wnt2b，接下来3 d分别注射shh，shh+DAPT，DAPT；在第31天，发现Müller来源的增殖细胞可以和opsin共表达，说明通过先激活Notch和Wnt通路刺激增殖，然后通过抑制Notch通路和激活Shh通路诱导分化，可以在体内实现Müller细胞增殖并分化为感光细胞[21]。2013年，Song等[22]在体外培养出生21 d大鼠视网膜Müller细胞，发现Atoh7可促进Müller细胞来源干细胞分化为RGC，这种促分化作用是通过抑制Notch信号通路来实现的。2015年，Jian等[23]发现，对大鼠腹腔注射NaIO3造成其视网膜损伤，Notch1及其配体Delta在损伤早期表达下调，从而刺激Müller细胞进入细胞周期，促进细胞增殖；在损伤后第3天开始，发现一些增殖细胞可表达光感受器细胞标记物-crx及rhodopsin；在损伤第28天，仍可观察到这种分化细胞存在。以上的研究表明，Notch通路既可以抑制又可促进Müller细胞的增殖，且对于抑制干细胞的分化上发挥了重要作用。

1.4 Wnt信号通路 研究[24-25]发现在热/光损伤的斑马鱼模型中，Ascl1a 表达增加，其不但可以下调Wnt 信号通路抑制因子Dkk的表达，而且还可上调Wnt4a的表达，Wnt/β-catenin信号通路可促进视网膜前体细胞的增殖而抑制其分化进程。2016年，Gallina等[26]研究发现，玻璃体腔内注射NMDA造成鸡胚视网膜损伤；在损伤后第3天，Müller来源的前体细胞中β-catenin达到高峰。抑制Wnt信号通路可抑制MGPCs的形成。给正常鸡眼内注射FGF2，FGF2/MAPK信号通路促进MGPCs的发育进程需要通过激活Wnt/β-catenin信号通路来实现。

2006年，Das等[27]发现在出生后21 d的大鼠玻璃体腔注射NMDA。若同时联合注射Wnt2b, Müller细胞的增殖明显增多。2007年，Osakata 等[28]发现，体外培养成年大鼠的视网膜组织，加入Wnt3a后，Müller细胞来源的增殖细胞数目明显增多。当加入Wnt信号通路阻滞剂Dkk-1后，增殖细胞数目明显减少。他们又研究了Wnt/β-catenin在小鼠体内的作用，选用Wnt reporter(TOPGAL)小鼠，在视网膜正常小鼠中未发现细胞表达β-galactosidase(β-gal)；但对小鼠玻璃体腔注射NMDA后，发现β-gal+细胞，且玻璃体腔注射Wnt3a 后可引起β-gal+细胞数目增多，这些增殖细胞表达Müller细胞特性。同样，对视网膜色素变性模型小鼠玻璃体腔注射Wnt3a 后，增殖细胞数目增多[28]。2016年，Yao等[29]在NMDA造成成年小鼠视网膜损伤后，Wnt 信号通路被激活，从而促进Müller细胞增殖。将含有β-catenin基因的adeno-associated virus (AAV)转染到正常小鼠眼内，发现其可以促进Müller细胞重新进入细胞周期，并且增殖细胞可进一步分化为无长突细胞。2016年，Angbohang等[30]在体外培养人Müller干细胞(hMSC)，发现insulin-like growth factor type1(FTRI)通过促进经典Wnt 信号通路配体Wnt2b的表达来调控光感受器细胞的分化进程。转化生长因子(transforming growth factor, TGF)β1可能通过下调经典Wnt通路配体Wnt2b及上调非经典Wnt通路配体Wnt5b抑制FTRI对hMSC的这种调控作用。同年，Sanges等[31]将造血干细胞(hematopoietic stem and progenitor cell, HSPC)移植到视网膜色素变性模型小鼠视网膜上，发现HSPC与Müller细胞迅速融合，在Wnt信号通路的作用下可促进HSPC-Müller细胞混合体向光感受器细胞分化。综上所述，Wnt信号通路是调控Müller细胞增殖分化的重要通路，可以和多种因子间相互作用，其作用机制还有待进一步探究。

2 其他因子及信号通路对视网膜Müller细胞增殖分化的影响

2.1 睫状体神经营养因子 2005年，Goureau等[32]发现睫状体神经营养因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF)可以促进体外培养的小鼠Müller细胞增殖，其是通过细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)/Stat3信号通路来实现。2009年，在斑马鱼模型中，Kassen等[33]证明CNTF通过Stat3信号通路调控Müller细胞的增殖。2016年， Todd 等[13]给正常刚出生鸡玻璃体腔内联合注射CNTF和FGF2，与单独注射FGF2相比，Müller细胞增殖细胞数目明显增加，证明FGF2，CNTF 通过调控Jak/Stat3，MAPK等信号通路调控Müller细胞的增殖。

2.2 脑源性神经营养因子 2004年，Pinzón-Duarte 等[34]发现脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)可以促进体外培养的大鼠Müller细胞增殖。2010年，曾琦等[35]将Müller细胞来源的神经球转移到含有BDNF的培养基中培养7～10 d，可以进一步分化为RGC。2011年，Harada等[36]将MNU注射到小鼠腹腔后，给其眼内注射BDNF，发现BDNF通过结合其受体TrkB来调控Müller细胞增殖。

2.3 Sonic hedgehog(Shh) 2015年，Todd 等[13]发现，将NMDA注射到鸡(6～28 d)玻璃体腔后, Shh 调控其Müller细胞的去分化和增殖。2007年，Wan等[37]研究发现Shh可以促进体外培养的大鼠Müller细胞增殖及去分化进程。给正常大鼠玻璃体腔内注射Shh并未发现增殖细胞，但当MNU造成视网膜受损后再注射Shh则发现明显的Müller细胞增殖，而且增殖细胞最后分化为表达rhodopsin的感光细胞。2016年，Gueta等[38]发现LIM domain binding (Ldb) 蛋白1/Ldb2-Lhx2复合体通过Notch及Shh信号通路调控小鼠视网膜前体细胞的增殖进程，抑制Shh信号通路，发现视网膜前体细胞增殖减弱，且RGC的数量减少。

2.4 肿瘤坏死因子α 2013年Nelson等[39]发现斑马鱼光损伤后死亡的感光细胞会产生肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNFα)，随后TNFα也会在Müller细胞中表达。直接加入TNFα蛋白可以促进正常视网膜中Müller细胞增殖；TNFα调控Müller细胞去分化的分子机制可能主要通过ASCL1a通路和Stat3通路来调控。TNFα作为一种炎症因子，目前研究也只发现其对斑马鱼视网膜Müller细胞增殖有促进作用，在哺乳动物中(猪缺血再灌注模型)只发现TNFα在Müller细胞及外丛状层中表达上调[40-41]，其是否对Müller细胞有促进增殖作用尚不清楚。

2.5 谷氨酸盐及其拟似物α-Aminadipate 2004年，Ooto等[42]发现，谷氨酸受体激动剂NMDA注射到成年大鼠玻璃体腔后，发现少量的Müller细胞增殖，并且增殖细胞可表达双极细胞和视杆细胞标记物，推测增殖细胞发生了分化。2008年Takeda等[43]在成年小鼠视网膜下腔注射谷氨酸盐(l-glutamate)及其拟似物α-Aminadipate (α-AA)，发现谷氨酸盐及α-AA组视网膜上可见明显的增殖细胞，并且增殖细胞可表达Müller细胞标记物，推测来源于Müller细胞，最终增殖细胞可分化为感光细胞。

3 结语

近年来，对于视网膜Müller细胞的增殖和分化的调控机制的研究已经取得了很多进展，目前的研究热点集中在EGF、Wnt及Notch通路的研究。但仍有很多未知：比如新增殖的细胞无法长期存活，不能做到真正功能的恢复；在体内实验中视网膜的新增殖细胞无确切证据追溯其来源；在哺乳动物的体内实验内，新增殖的细胞还无分化为视网膜神经节细胞的报道；以及各种因子之间的协同作用尚不清楚。这些都需要今后的实验进一步解决，从而为更好地调控Müller细胞增殖和分化，实现视网膜神经细胞再生，治疗各种神经细胞丧失的眼病提供新的思路和方法。

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2016-10-27)

(本文编辑 诸静英)

FactorsandsignalingpathwaysregulatingMüllercellstoproliferateanddifferentiate

YAOXiao-qian,FANGYuan,CHENJun-yi.

DepartmentofOphthalmology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity,Shanghai200031,China

CHEN Jun-yi, Email: clyde-chen@163.com

Müller cells are the main glial cells in the retina, which display the characteristics of retinal progenitor cells in lower vertebrate, such as zebrafish and birds. When the retina injuries, the Müller cells in lower vertebrate can reenter the cell cycle, proliferate and differentiate into new retinal cells. However, when the retina injuries, the Müller cells in mammals are activated and become hypertrophy, which almost can not reenter the cell cycle and the capacity of proliferation and differentiation is limited. In order to rescue the visual impairment in patients with age-related macular degeneration, glaucoma and diabetic retinopathy, at present many research institutions are dedicated to improve the Müller cells proliferation in mammals and make them differentiate into retinal neuronal cells, like photoreceptor cells, retinal ganglion cells, etc. Previous studies presented that some growth factors (EGF, FGF2), transcription factors (Ascl1a, Atoh7) et al. could regulate the proliferation and differentiation of Müller cells through various signaling pathways, such as Notch, Wnt, MAPK and Jak/Stat et al. This paper reviewed the current known growth factors and signaling pathways that regulate Müller cells proliferation and differentiation and provided new insights in the treatment of retinal blinding diseases. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:431-435)

Müller cells; Proliferation; Differentiation; Growth factors; Signaling pathways

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031

陈君毅(Email: clyde-chen@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.06.015