吡嗪酰胺致超敏反应性肝损伤、高热、皮疹一例

2017-01-12琚明亮潘晓鸥陈文忠

中国防痨杂志 2017年6期

琚明亮潘晓鸥陈文忠

·病例报告·

琚明亮潘晓鸥陈文忠

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)为抗结核药物治疗中较常见的不良反应，不同国家、地区报告的抗结核药物引起的DILI发生率不同，甚至差异很大，我国约为2.55%[1]，在英国，DILI的发生率在2%～28%[2]；不同的抗结核药物引起DILI的发生率也不同，对于欧美患者异烟肼(INH,H)有较高的发生率，而在我国吡嗪酰胺(PZA，Z))与利福平(RFP,R)是最常见的导致DILI的药物[3]。但由于抗结核药物治疗中常采用联合用药，临床诊治时往往不能及时明确何种药物所致的DILI。临床上，吡嗪酰胺引起DILI、高尿酸血症的报道较多[4-5]，但导致药物性超敏反应者鲜有报道。笔者通过报道上海交通大学医学院附属精神卫生中心肺结核科收治的1例以肝功能损伤、高热、皮疹等为主要临床表现的患者的诊疗过程，探讨引起该患者药物性超敏反应的原因，进一步明确吡嗪酰胺可以引起严重的药物不良反应，为吡嗪酰胺相关的临床诊治提供参考。

临床资料

患者，男，42岁，未婚，无业。因“发热、咳嗽、咯痰2个月”于2016年7月4日入住上海交通大学医学院附属精神卫生中心。既往病毒性脑炎后遗症并发继发性癫痫30余年，一直予卡马西平、丙戊酸钠等抗癫痫治疗，癫痫症状偶有发作，发作频率约为每2个月1次；本次因上海市松江区中心医院诊断为肺结核转入我院，曾请上海华山医院神经内科会诊后，调整卡马西平剂量(0.2 g/次，3次/d)，患者在院期间癫痫症状无发作。患者既往无并发其他疾病史及传染病病史，无食物、药物过敏史。

一、患者入住我院前的诊治情况

患者于2016年5月出现咳嗽、咯痰、午后不规则发热(最高38.5 ℃)等症状，在当地社区医院就诊后给予静脉滴注头孢呋辛钠抗感染治疗，具体诊疗过程不详，疗效欠佳。于2016年6月1日就诊于上海市松江区中心医院并收住入院治疗。肺部CT扫描：可见右侧胸腔积液，右肺下叶炎性改变。给予右侧胸腔闭式引流并将引流液送检，引流液共4125 ml，常规检测提示为渗出液，生化检查提示腺苷脱氨酶(ADA)升高、血清结核抗体阳性，考虑结核病可能，给予诊断性抗结核药物治疗。因患者有继发性癫痫病史、同时存在精神行为障碍(经抗精神病药物治疗后，情绪稳定，但表现为孤僻、内向，未见言行紊乱)，该院结合病情未使用IHN治疗，给予口服RFP (0.3 g/次，1次/d), +EMB (0.75 g/次，1次/d), +PZA (0.5 g/次，3次/d), +左氧氟沙星(Lfx)(0.6 g/次，1次/d),抗结核药物治疗。治疗期间，患者再次出现右侧胸腔积液，二次行胸腔闭式引流术，引流出125 ml黄色液体。2016年6月19日，患者出现高热，最高达40.5 ℃，考虑与使用抗结核药物有关，遂停用全部抗结核药物，并积极辅以保肝治疗[复方甘草酸苷(3片/次，3次/d)口服；5%葡萄糖500 ml+还原型谷胱甘肽(1.8 g/次，1次/d)静脉滴注]和糖皮质激素冲击治疗(泼尼松片20 mg/次，1次/d，口服1周)，患者发热症状无改善。家属为进一步诊治，于2016年7月3日将患者转入我院肺结核病房。

二、患者入住我院后的诊治情况

1.体格检查：体温39.5 ℃，脉搏95次/min，呼吸频率23次/min，血压125/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。患者神志清楚，主动配合体格检查。口唇无发绀，全身皮肤及巩膜无黄染，颜面、颈部及前胸可见大片红色皮疹，浅表淋巴结未触及明显肿大；颈软、无抵抗，颈静脉无怒张；左肺呼吸音清，右下肺呼吸音稍低，两肺未闻及干湿性啰音；心率95次/min，律齐，心脏各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音；腹部柔软，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未扪及，移动性浊音阴性；四肢肌张力不高，双下肢无水肿，病理征未引出。精神检查：意识清晰，对答简单切题，否认幻觉、错觉和感知觉综合障碍，思维连贯，未引出妄想症状及思维属性障碍，情绪稳定，情感反应不协调、淡漠，意志要求减退，意志活动减少，表现孤僻、少语、少动，计算智能欠佳，记忆、理解、逻辑推理等智能无异常，自知力尚可。

2.实验室检查： 2016年7月4日实验室检查结果如下，肝功能：丙氨酸氨基转移酶427 U/L(正常参考值：0～50 U/L)，谷氨酰转肽酶132 U/L(正常参考值：8～57 U/L)，总胆汁酸 25.6 μmol/L(正常参考值：0～10 μmol/L)，乳酸脱氢酶327 U/L(正常参考值：0～248 U/L)，天冬氨酸氨基转移酶 237 U/L(正常参考值：0～50 U/L)；C反应蛋白52.90 mg/L(正常参考值：0～5 mg/L)。血常规检查：单核细胞数0.91×109/L[正常参考值：(0.12～0.80)×109/L]，嗜酸性粒细胞数0.70×109/L[正常参考值：(0.02～0.50)×109/L]，血清结核抗体阳性。

3.诊疗经过：患者入院后，因肝功能异常，仍然停用抗结核药物，继续给予复方甘草酸苷片(3片/次，3次/d,口服)和5%葡萄糖(500 ml)+还原型谷胱甘肽(1.8 g/次，1次/d，静脉滴注)等药物进行积极的保肝治疗。2016年7月7日，患者发热、皮疹、肌肉酸痛等症状消失，7月11日肝功能复查：丙氨酸氨基转移酶 147 U/L，谷氨酰转肽酶92 U/L，天冬氨酸氨基转移酶154 U/L。7月18日肝功能复查：丙氨酸氨基转移酶29 U/L，碱性磷酸酶77 U/L，谷氨酰转肽酶80 U/L；血常规检查：嗜酸性粒细胞数0.02×109/L，单核细胞数0.63×109/L；遂停用还原型谷胱甘肽。随后每周复查肝功能、血常规持续正常。因考虑患者之前的治疗为非专科医院治疗，可能存在用药不当问题，请上海华山医院神经内科会诊后，结合病情于2016年8月2日开始给予4H-Rfb-E-Z/2H-Rfb方案抗结核药物治疗(因本院利福霉素类药物只有利福布汀)，其中IHN 0.3 g/次，1次/d,口服；利福布汀(Rfb)0.15 g/次，1次/d,口服；EMB 0.75 g/次，1次/d,口服；PZA 0.5 g/次，3次/d,口服。同时予复方甘草酸苷片(3片/次，2次/d,口服)、肝苏颗粒(2袋/次，3次/d,口服)进行预防性保肝治疗。2016年8月6日，患者再次出现高热(39 ℃)，主诉全身肌肉酸痛、乏力，全身出现大片面积的红色皮疹。紧急检查肝功能：丙氨酸氨基转移酶93 U/L，谷氨酰转肽酶97 U/L；血常规：嗜酸性粒细胞数0.43×109/L。立即停用全部抗结核药物，同时再次静脉加用5%葡萄糖500 ml+还原型谷胱甘肽(1.8 g/次，1次/d,静脉滴注)行保肝治疗；并采用西替利嗪(10 mg/次，1次/d, 口服)行抗过敏治疗；经积极治疗，患者发热、皮疹、肌肉酸痛、乏力等症状5 d 后消失；在治疗过程中每周2次监测肝功能，均显示丙氨酸氨基转移酶、嗜酸性粒细胞持续升高，于2016年8月15日达到最高值(分别为：丙氨酸氨基转移酶363 U/L，谷氨酰转肽酶144 U/L，嗜酸性粒细胞数1.10×109/L)；然后丙氨酸氨基转移酶和嗜酸性粒细胞数逐渐下降，于8月25日肝功能恢复正常。经科室会诊，认为患者严重的不良反应与抗结核药物有关，随后调整治疗方案，采取逐次单个加药，根据临床经验及查阅文献，优先选择DILI发生率低的抗结核药物。文献报道提示，一线抗结核药物的肝毒性由高到底进行排序为INH、RFP、PZA、EMB[6-7]，EMB所致抗结核药物发生率相对较少，且和其他抗结核药物联用时，不会增加肝损伤的发生率[8]，将之放到第一位使用。故于2016年9月5日开始给予患者口服EMB(0.75 g/次，1次/d)行抗结核治疗，期间患者无不适症状，1周后肝功能复查未见异常。9月12日开始联合PZA治疗，9月13日，患者再现高热(39.5 ℃)、皮疹、乏力、肌肉酸痛，查血常规、肝功能:丙氨酸氨基转移酶123 U/L，肌酐101 μmol/L，嗜酸性粒细胞数0.06×109/L；立即停用EMB和PZA，辅以积极保肝、抗过敏及糖皮质激素冲击治疗(治疗方案同前)，监测丙氨酸氨基转移酶一直持续升高，于2016年9月 19达到最高(分别为丙氨酸氨基转移酶337 U/L、谷氨酰转肽酶111 U/L)，随后逐渐下降，于2016年9月26日恢复正常。随后1周2次监测患者血常规、肝肾功能均为正常。至此，临床明确患者的肝损伤、高热、皮疹等症状为PZA所致。于2016年10月17日起再次进行抗结核药物治疗，给予H-Rfb-E-Lfx抗结核治疗方案：(由于我院常备抗结核药物种类有限，只能以Lfx替代PZA)，先予以INH(0.3 g/次，1次/d,口服)+EMB(0.75 g/次，1次/d,口服)治疗，未见不良反应，于10月24日联合Rfb(0.15 g/次，1次/d,口服)治疗，经2周观察，未见肝功能异常，无发热、乏力、肌肉酸痛、皮疹等症状，于2016年11月1日再加用Lfx(0.6 g/次，1次/d,口服)治疗。在抗结核药物治疗7周时，患者未再出现发热、皮疹、乏力、肌肉酸痛等症状，且每周1次监测血常规、肝功能均未见异常，每个月1次痰涂片、痰培养报告均为阴性；行胸部X线摄片复查，可见肺部结核病灶较前有所吸收，肺结核得到有效控制。目前，该患者强化抗结核药物治疗结束，处于H-Rfb治疗期，临床表现及相关检查均明显改善。

讨论

结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可侵及多个脏器，以肺部结核感染最为常见。目前，临床对于结核病的治疗，通常采用多药联合的治疗方法，常用的抗结核药物有：INH、RFP、EMB、PZA、链霉素(Sm，S)、对氨基水杨酸(PAS，P)。抗结核药物最常见的不良反应为DILI，在INH、RFP、EMB、PZA联合治疗结核病时，DILI的发生率可高达40%[9]。

目前，抗结核药物所致DILI的确切机制尚不明确[10]。抗结核药物所致的DILI可以表现为任何类型的急性或慢性肝损伤，其中急性肝损伤约占报告患者例数的90%以上，少数可发生威胁生命的暴发性或重症肝脏功能衰竭[11]。抗结核药物所致DILI常见的临床类型有肝适应性反应、肝细胞损伤、急性胆汁淤积型肝损伤、超敏反应性肝损伤、急性或亚急性肝功能衰竭、慢性肝损伤等；这些不良反应通常在服用抗结核药物3个月内发生，在1～2周和2个月左右出现高峰期[1]。超敏反应性肝损伤通常在用药后的5～35 d出现，由抗结核药物引起的机体超敏反应性肝损伤，也会出现过敏样症状，包括发热、乏力、肌肉酸痛、皮疹、浅表淋巴结肿大、肝脾肿大、关节炎和心包炎等，严重者并发溶血性贫血、剥脱性皮炎和急性肾功能衰竭，可危及患者生命。实验室检查通常可发现嗜酸性粒细胞增多，并可检测到抗药抗体[12]。

当前，临床上对于药物超敏反应的诊断仍很大程度依赖于药物激发试验[13]，但除此之外，实验室检查也可以为药物超敏反应提供证据支持。主要的实验室检查技术包括：①非特异性抗体检测：超敏反应前后的抗体IgG、IgE、IgM、IgA及补体测定，有利于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反应的诊断和鉴别诊断[14]。②相关细胞因子的检测：Porebski等[15]认为细胞毒性分析颗粒酶B(granzyme B)、颗粒溶素(granulysin)、CD107a的检测，以及CD69细胞表面活化标志分子、淋巴因子(IL-2、IL-5、IL-13和IFN-γ)的评估，有利于超敏反应的判断。③特异性抗药抗体及补体的测定：特异性抗药抗体的测定对药物超敏反应的诊断具有重要的参考意义。④药物刺激淋巴细胞(B淋巴细胞和T淋巴细胞)增殖试验：用药物刺激分离的外周血单个核细胞(主要为B淋巴细胞和T淋巴细胞)，观察淋巴细胞增殖指数，是判断引起超敏反应的药物抗原体外安全检测的方法之一[16]。⑤特异性血浆检测：可用于抗体免疫反应类型的过敏性药物抗原的检测和判断。⑥特异性T淋巴细胞检测:可用于感染性疾病或药物过敏原的检测或诊断。⑦过敏相关基因检测：药物超敏反应与患者特异质及基因有关[17]，因此对相关基因的检测，有助于疾病诊断。借助于以上这些检测措施，可以有效地帮助临床医师进行药物超敏反应的诊断与鉴别诊断，并指导临床治疗。

尽管抗结核药物致超敏反应性肝损伤的报道不多，但由于其起病凶险、病情进展迅速，甚至危及生命，临床医师应引起足够重视，一旦发生应尽早诊治。在确定患者发生药物性超敏反应时，需要立即停药，并给与抗过敏治疗，在早期给予糖皮质激素治疗，可以快速、有效地控制病情，阻止病情进一步恶化。本患者在外院确诊结核病并给予R-E-Z-Lfx方案进行抗结核药物治疗，随后出现高热、皮疹、肌肉酸痛、肝功能异常等超敏反应症状，曾给予停药、保肝、糖皮质激素冲击等治疗，病情得到有效控制。患者在我院治疗期间，2次出现超敏反应，医务人员均及时发现并及时给予停药、保肝、抗过敏等治疗，症状得到快速缓解。

PZA为一线抗结核药物，抗菌活性较强，与其他抗结核药物无交叉耐药性，目前主要用于抗结核治疗的强化期治疗和其他一线抗结核药物治疗无效的患者。PZA引起的不良反应临床常见，肝功能异常为其常见的不良反应之一，在单一用药时，PZA致血清转氨酶水平升高和症状性肝炎的发病率分别为20%和10%，且PZA所致肝损伤随用药剂量增加而加重[7]。本例患者在入院前首次使用R-E-Z-Lfx方案行抗结核药物治疗，即出现严重肝功能异常，并伴有高热(最高温度40.5 ℃)、乏力、皮疹、肌肉酸痛等症状；实验室检查发现嗜酸性粒细胞增多，符合抗结核药物所致超敏反应性肝损伤的特点，经及时停药、保肝、糖皮质激素冲击等治疗，于治疗2周后超敏反应相关症状消失，实验室检查肝功能、嗜酸性粒细胞均恢复正常。为明确何种抗结核药物引发超敏反应，调整治疗方案为逐次单个加药，当联合PZA治疗后，患者再次出现严重肝功能异常、高热、皮疹、肌肉酸痛、嗜酸性粒细胞升高等不良反应，在停用PZA并行对症治疗后，不良反应消失。最终该患者治疗方案调整为H-Rfb-E-Lfx/H-Rfb，自2016年11月1日开始该方案治疗至今，未见明显药物不良反应，持续复查肝功能、血常规、痰涂片、痰培养，患者发生的不良反应可明确为PZA引发的超敏反应性肝功能损伤，为后期制定行之有效的个体化抗结核药物治疗方案提供了依据，使患者结核病病情得到了有效控制。

由于本院缺乏更专业、更有效的实验室检查手段，笔者作为精神科医师对结核病治疗的相关经验和专科知识相对欠缺，诊治过程中存在很多不足：首先，为明确导致超敏反应的具体药物而采取逐次单一用药时，没有根据《肺结核诊断和治疗指南》(简称“《指南》”)[18]选择用药顺序，而是根据相关文献报道的抗结核药物引起肝功能异常的发生率的高低选择用药；其次，在明确PZA是造成超敏反应的药物后，为提高抗结核药物治疗疗效，简单地以非一线抗结核药物Lfx替代PZA治疗，也与《指南》有出入；再次，由于本院缺乏RFP，以Rfb替代RFP治疗，虽然二者之间作用机制大致相同，且Rfb抗结核疗效要强于RFP[19]，但所采用治疗方案不符合《指南》制定的肺结核初治方案。另外，对患者在外院诊治后出现的超敏反应未给与足够重视，未考虑尝试排除引起DILI的药物。对此，需要总结经验、深入思考，在今后工作中不断学习，并积极与专科医院进行会诊合作。

总之，临床医师在对结核病进行药物治疗的同时，需要关注和重视可能出现的抗结核药物所致的DILI。本例患者PZA引发的超敏反应具有起病急、进展快、病情重的特点，在用药早期即出现急性肝功能损伤、高热、皮疹等症状，需要考虑抗结核药物所致超敏反应的可能，应及时、果断停药，防止病情进一步恶化；既要防止过早停药影响疗效，也要避免过晚停用抗结核药物对机体造成的损伤。由于引发超敏反应的药物不明，可以采取逐一、单个用药的方法进行用药。在对结核病患者进行抗结核治疗时，需要严格按照《指南》要求，给予患者合理恰当的治疗方案；但有时案例情况特殊，需要灵活应用《指南》，给患者带来疗效及安全的双重效益。

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