PD-L1通过PD-1受体抑制伤害性感受神经元活动并减轻急慢性疼痛

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PD-L1通过PD-1受体抑制伤害性感受神经元活动并减轻急慢性疼痛

疼痛作为机体受到伤害的一种警告，可引起一系列防御性反应，为生命提供必不可少的保护作用。临床资料表明，早期的癌症（比如黑色素瘤），尤其在发生转移之前，通常在不发出任何疼痛报警的情况下生长。是什么机制让早期的癌症掩盖疼痛信号呢？目前癌症免疫疗法的研究提示，癌细胞通过生成PD-L1（程序性细胞死亡配体-1）作用于T细胞上的PD-1受体，抑制免疫系统，加速癌细胞免疫逃逸。免疫系统和传递痛觉的神经系统存在交互作用。PD-L1-PD-1通路是否参与急性痛和慢性痛的调控？是否参与早期癌症对疼痛信号的掩盖？这也是本文要阐明的关键问题。结果：（1）PD-L1在正常小鼠的皮肤、坐骨神经、DRG、脊髓和脑均有表达。PD-L1降低正常小鼠DRG神经元的兴奋性，增加机械痛阈值，并且抑制福尔马林诱导的急性炎症痛。sPD-1（具有中和PD-L1的作用），增加正常小鼠DRG神经元的兴奋性，并引起触诱发痛。（2）PD-1受体在正常大鼠的DRG和坐骨神经均有表达。PD-1抗体（RMP1-14）可以阻断PD-1的作用，并引起小鼠的触诱发痛。抗癌免疫治疗药物（Nivolumab，一种PD-1受体的单克隆抗体）增加正常小鼠DRG神经元的兴奋性，并引起小鼠触诱发痛。更有趣地是，在人体的DRG中，也表达有功能的PD-1受体。（3）PD-1基因敲除的小鼠pd1-/-，DRG神经元兴奋性增加，小鼠出现明显的机械痛敏和热痛敏现象。PD-L1引起的DRG神经元兴奋性降低以及镇痛作用，RMP1-14引起的触诱发痛现象， 在pd1-/-小鼠均消失。PD-L1通过什么机制调节DRG神经元的兴奋性呢？（4）研究者结合电生理学和分子生物学的方法证明，PD-L1-PD-1通路激活SHP-1，进而抑制钠通道的功能，增强钾通道的功能，降低DRG神经元的兴奋性。以上结果提示，在外周神经系统中，PD-L1是一种内源性痛觉抑制剂，它通过作用于PD-1受体发挥镇痛效应。DRG神经元的中枢端投射到脊髓，形成伤害性传递的第一级突触。PD-L1-PD-1是否参与脊髓背角的突触传递，进而调节慢性痛呢？（5）脊髓片的实验结果表明，PD-L1降低脊髓背角IIO层神经元sEPSCs的频率和幅度。PD-L1的这种作用被sPD-1和Nivolumab阻断。单独给予sPD-1或Nivolumab增加IIO层神经元sEPSCs的频率。在骨癌痛模型中，鞘内给予PD-L1抑制WDR神经元的放电，并且缓解触诱发痛。以上结果提示，在外周和中枢神经系统（主要是脊髓），PD-L1作为内源性痛觉抑制剂，通过PD-1受体缓解急性痛和慢性痛。PD-L1-PD-1通路是否参与早期癌症对疼痛信号的掩盖？（6）在小鼠足底注射黑色素瘤细胞4 周后，尽管足部的体积增加3倍，但并没有出现触诱发痛和热痛敏行为。血清学检测发现，PD-L1表达明显增加。足底注射sPD-1抑制PD-L1的作用，或者坐骨神经旁给予siRNA抑制PD-1的表达，均可引起原本不痛的黑色素瘤小鼠，出现明显的触诱发痛和自发痛。此结果提示，在皮肤黑色素瘤模型中，外周DRG神经元中增加的PD-L1足以掩盖疼痛信号。（7）静脉、鞘内或者皮下给予抗癌免疫治疗药物（Nivolumab）后，原本不痛的黑色素瘤小鼠，均可出现明显的触诱发痛。阻断PD-L1-PD-1通路下游的SHP-1，还可以引起自发痛。以上结果提示，PDL1通过PD-1受体和SHP-1参与早期癌症对疼痛信号的掩盖。免疫系统和伤害感受系统是宿主防御的重要组成部分，肿瘤通过PD-L1抑制这两大系统，从而利于肿瘤的入侵和生长。以PD-L1和PD-1作为靶点的新兴免疫疗法已经在癌症治疗方面取得了重大进展。本研究的意义在于：（1）检测黑色素瘤及其他恶性肿瘤病人在免疫治疗前后对疼痛的敏感性，在癌症个性化治疗过程中具有重要意义。（2）PD-L1作为内源性的疼痛抑制剂，为新型镇痛药物的研发提供了方向。

（Chen,et al.Nat Neurosci, 2017, 20(7): 917 ～ 926. 付苏 译 刘风雨 校）