MicroRNA在缺氧诱导肿瘤生物学行为改变中的研究进展*

朱光辉， 刘海军综述， 张学利△审校

(1.南方医科大学附属奉贤医院普外科， 上海 201499； 2.上海市奉贤区中心医院普外科， 上海 201499)

•综 述•

MicroRNA在缺氧诱导肿瘤生物学行为改变中的研究进展*

朱光辉1，2， 刘海军1，2综述， 张学利1，2△审校

(1.南方医科大学附属奉贤医院普外科， 上海 201499； 2.上海市奉贤区中心医院普外科， 上海 201499)

缺氧是肿瘤微环境的一个重要特征。缺氧微环境在多种肿瘤生物学行为的改变中发挥重要作用，包括肿瘤细胞增殖与凋亡、新生血管形成、代谢、自噬、侵袭与转移等。microRNA是一类长度为19～24nt的内源性单链非编码RNA片段，与靶mRNA 的3’-非翻译区结合，以调控mRNA翻译的方式调节基因表达，是缺氧诱导肿瘤生物学行为改变的重要调控因子。本文就缺氧微环境下microRNA在肿瘤生物学行为改变中的调控机制作一综述。

缺氧； 肿瘤； microRNA

缺氧是实体瘤微环境的一个重要特征，主要是没有足够的血管形成和肿瘤的高代谢及增殖率造成[1]。目前已在胰腺癌、肝癌、直肠癌等多种人类恶性肿瘤中证实缺氧的存在[2-5]。缺氧与临床上肿瘤的转移、放化疗抵抗和不良的预后密切相关[6-10]。缺氧微环境在多种肿瘤生物学行为的改变中发挥重要作用[11]。MicroRNA(miRNA)是一类长度为19～24nt的内源性单链非编码RNA 片段，与靶mRNA 的3’-非翻译区(3’-untranslated region, 3’-UTR) 结合，在转录后水平调节基因表达[12]。缺氧微环境下，肿瘤细胞内多种miRNA的表达发生变化，对缺氧作出应答反应[13]，此类miRNA被称为缺氧调控的miRNA (hypoxia-regulated microRNA, HRM)[14]。近年来研究发现不同的miRNA在不同肿瘤中表达异常,例如:膀胱癌中的miR-100[15],肝癌中的miR-101[16],乳腺癌中的miR-210[17],前列腺癌中miR-96[18],卵巢癌中的miR-18a[19]等,这些异常表达的miRNA通过与靶基因结合,参与调控肿瘤细胞的增殖与凋亡、新生血管形成、代谢、自噬、侵袭与转移等[15-20]。这提示miRNA可用于肿瘤的诊断及预后判断以及为治疗奠定基础。因此,寻找肿瘤发生发展过程中起关键作用的miRNA及其作用靶点有望为肿瘤的诊治提供一个新的方向。本文就缺氧微环境下microRNA在肿瘤生物学行为改变中的调控机制做一综述。

1 增殖与凋亡

肿瘤细胞的增殖与凋亡共同决定肿瘤的生长过程。目前越来越多的证据显示，肿瘤的增殖与凋亡受到多种miRNA的调节，如miR-100、miR-18a等。缺氧下调膀胱癌细胞中miR-100的表达，而成纤维细胞生长因子受体-3(fibroblast growth factor receptor 3, FGFR3)表达水平上调。miR-100通过减少FGFR3下游信号传导靶丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)的磷酸化抑制膀胱癌细胞的增殖[15]。也有研究表明miR-100通过调节MAX转录抑制子(MAX network transcriptional repressor, MNT)和转录调节因子E2F3(E2 promoter binding factor 3 ，E2F3)的表达影响肿瘤细胞的增殖，并通过caspase-8相关蛋白2(caspase 8 associated protein 2，Casp8ap2)调控肿瘤细胞的凋亡[21]。此外，敲除miR-210后减少了缺氧条件下肿瘤细胞的存活而凋亡增加，这是由于miR-210正向调节铁硫簇蛋白(iron sulfur scaffold protein，ISCU)[17]。Wu等[22]研究发现缺氧条件下MGC-803和HGC-27胃癌细胞株中miR-18a的表达显著下调。通过荧光素酶报告基因系统和免疫共沉淀实验证实缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)是miR-18a的一个靶基因。外源性过表达miR-18a下调B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)基因的表达而上调Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein, BAX)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,caspase)-3,9的表达，促进胃癌细胞的凋亡。

2 新生血管形成

新生血管的形成是肿瘤进展的又一重要步骤，新生血管为肿瘤的生长提供营养，并为肿瘤细胞的远处转移提供途径。研究表明血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素等对新生血管的形成有重要的促进作用。同时miRNA在肿瘤新生血管的形成过程中有重要调控作用。缺氧增加人脐静脉内皮细胞株(human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)、肝癌细胞株HeLa和组织细胞淋巴瘤细胞株U937中miR-101的表达。miR-101直接与类泛素连接酶cullin 3的3’-UTR结合，通过抑制泛素化介导的蛋白酶体降解途径来稳定核因子红系2相关因子2(nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf 2)。过表达miR-101促进Nrf 2的聚集，间接调节血红素氧化酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)增加新生血管的形成[16]，这表明miR-101对肿瘤血管生成中起着促进作用。miR-20a在缺氧的人鼻咽癌细胞株中表达下调[23]，并且靶向调控HIF-1α[24]，miR-20a高表达抑制VEGF的表达，这表明miR-20a对肿瘤血管生成具有抑制作用，具体机制需进一步研究。缺氧上调乳腺癌细胞株MCF-7中miR-20b的表达，而HIF-1α也是miR-20b的一个靶基因，miR-20b通过下调HIF-1α和STAT3的表达从而抑制VEGF的表达，这也意味着miR-20b对乳腺癌的血管生成有着抑制作用[25]。VEGF已被证实是HIF-1α的一个靶基因[26]。miR-20a和miR-20b通过调节HIF-1α和VEGF的表达来调控新生血管的形成。类似的，miR-15b和miR-16在缺氧的鼻咽癌细胞系中表达下调，通过荧光素酶报告基因系统证实它们与VEGF的3’-UTR结合靶向直接下调VEGF的表达[27]。Yamakuchi等[28]研究发现miR-107通过抑制缺氧诱导因子-1β(hypoxia inducible factor-1β, HIF-1β)降低缺氧信号通路相关分子的表达。敲除内源性的miR-107后，增强人结肠癌细胞株中HIF-1β和缺氧信号通路相关分子的表达，反之miR-107的高表达抑制HIF-1β和缺氧信号通路相关分子的表达，从而抑制VEGF的表达。此外体内动物模型证实肿瘤细胞中过表达miR-107能显著降低肿瘤的生长和新生血管的形成，并且VEGF的表达下调。Kong等[29]研究证实乳腺癌细胞中miR-199a通过靶向肿瘤抑制因子希佩尔林道(von Hippel-Lindau, VHL)参与肿瘤新生血管的形成。外源性miR-199a诱导人脐静脉内皮细胞网络的建立，而敲除miR-199a后的作用与之相反。乳房脂肪垫异种移植模型中，外源性miR-199a导致广泛的肿瘤新生血管形成。而VHL的表达抑制miR-199a的这种作用。胶质瘤组织中miR-128表达下调。核糖体蛋白S6激酶(ribosomal protein S6 kinase, 70kDa，p70S6K1)为miR-128的一个靶基因。miR-128的过表达抑制p70S6K1及其下游分子如HIF-1和VEGF的表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖、生长和新生血管的形成。而外源性过表达p70S6K1则可部分抑制这种效应[30]。卵巢癌组织和细胞株中miR-199a和miR-125b表达下调。过表达miR-199a和miR-125b抑制卵巢癌细胞中HIF-1α和VEGF的表达，从而抑制肿瘤新生血管的形成[31]。

3 代 谢

即使在有氧条件下，肿瘤细胞也表现为将葡萄糖代谢为乳酸，这称之为Warburg效应[32]。大量研究表明许多miRNA调节代谢酶的表达参与肿瘤细胞这种Warburg效应。糖酵解相关基因[葡萄糖转运体1(glucose transporter 1，GLUT1)，GLUT3，乳酸脱氢酶A(lactic dehydrogenase A，LDHA)，LDHB，己糖激酶1(hexokinase 1，HK1)，HK2，丙酮酸激酶M型(pyruvate kinase type M，PKM)和HIF-1α]的表达在膀胱癌肿瘤组织中比癌旁组织高，这表明糖酵解在膀胱癌中发挥作用。抑制miR-21减少膀胱癌细胞的有氧糖酵解[33]。沉默miR-21减少葡萄糖的摄取和乳酸产生，促进磷酸酶及张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homologue，PTEN)基因的表达，降低磷酸化AKT的表达和失活雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)。此外，糖酵解相关基因的mRNA和蛋白表达水平也下调。已有的研究结果[33]表明，miR-21充当分子开关，经由PTEN /磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/ AKT / mTOR途径调节膀胱癌细胞的有氧糖酵解。在乳腺癌细胞中证实miR-210调控线粒体的铁硫簇蛋白ISCU。而ISCU是铁硫簇的组装、三羧酸循环关键酶的辅因子、是电子传递和铁代谢所必须的。ISCU蛋白的下调是缺氧诱导活性氧元件(reactive oxygen species，ROS)产生的主要原因。抑制ISCU降低线粒体复合物1(mitochondrial complex 1, MC-1)和顺乌头酸酶的活性，引起常氧条件下糖酵解的逆转和细胞活力的增强。这表明miR-210在肿瘤细胞适应缺氧中发挥重要作用，通过铁硫簇代谢和自由基的产生下调线粒体功能[17]。缺氧下调肺癌细胞株A549中Dicer酶的表达。缺氧或敲除Dicer酶的表达，miR-143的表达下调而miR-155的表达上调，这提示Dicer酶参与缺氧导致miR-143和miR-155表达的改变。与此同时，HK2的表达上调，伴随葡萄糖摄取和乳酸产生的增加。转染miR-143抑制物产生同样的效果。而转染miR-155抑制物产生相反的作用。这表明缺氧下调miR-143和上调miR-155参与糖代谢，miR-143抑制糖代谢的过程，miR-155促进糖代谢的过程[34]。

4 自 噬

自噬有利于细胞在缺氧条件下的存活，越来越多的证据表明，miRNAs在调控自噬的发生过程中，大多为抑制自噬发生，也有少部分miRNAs能激活自噬。缺氧上调前列腺癌细胞中miR-96的表达，miR-96通过抑制哺乳动物mTOR促进自噬。抑制miR-96能够消除缺氧诱导的自噬。矛盾的是过表达miR-96到一定阈值，也能够消除缺氧诱导的自噬。进一步的研究表明，高水平的miR-96是通过下调自噬相关蛋白7(autophagy-related protein 7, ATG7)来抑制自噬。这证实miR-96调控缺氧诱导的自噬具有双面性[18]。缺氧下调人神经母细胞瘤细胞SKNSH、子宫颈癌细胞HeLa中miR-137的表达并抑制线粒体自噬，这是通过miR-137靶向调控促凋亡蛋白NIX(Bcl-2/E1B19kDa-interacting protein 3-like，NIX)和线粒体自噬受体FUNDC1(FUN14 domain containing 1，FUNDC1)来实现的[35]。缺氧诱导肿瘤细胞中miR-155表达的上调。过表达miR-155增加鼻咽癌细胞和宫颈癌细胞的自噬。而敲除内源性的miR-155可逆转缺氧诱导肿瘤细胞自噬这一进程。miR-155靶向下调mTOR信号通路中RHEB、RTCTOR、RPS6KB2基因的表达。mTOR信号激活细胞增殖所需的合成代谢过程，并抑制分解代谢过程，包括自噬体形成[36]。

5 侵袭与转移

肿瘤细胞侵袭转移在肿瘤远处转移过程中起着重要作用,而miRNA对肿瘤细胞运动能力有显著的调节作用。缺氧环境下miR-191增强乳腺癌细胞的侵袭和迁移能力。miR-191是转化生长因子β(transforming growth factor beta，TGFβ)信号通路的关键调节剂。它通过直接结合TGFβ或间接调控人抗原R(human antigen R，HuR)的水平，来诱导GFβ2的表达，在缺氧诱导肿瘤细胞侵袭迁移中发挥作用。TGFβ途径相关基因(如VEGFA，SMAD3，CTGF和BMP4)的水平在过表达miR-191的细胞中显著增高[37]。肝癌组织中miR-210表达上调。缺氧环境下肝癌细胞中miR-210表达上调并且侵袭迁移能力增加。这是通过miR-210的一个靶基因液泡膜蛋白1(vacuole membrane protein 1，VMP1)实现的[38]。Krutilina等[19]通过荧光素酶报告基因系统和免疫共沉淀实验证实HIF-1α是miR-18a的一个靶基因。调节miR-18a的表达通过作用于靶向基因HIF-1α显著影响缺氧相关基因的表达及卵巢癌细胞的体外侵袭迁移能力。进一步采用MDA-MB-231细胞株建立原位异种移植的乳腺癌转移性模型研究miR-18a在自发性肺转移中的作用。结果发现外源性miR-18a的表达抑制原发肿瘤的生长和降低肺转移的发生，而抑制miR-18a的表达则增加原发肿瘤的生长和肺转移的发生。缺氧状态下，卵巢癌细胞中miR-199a的表达水平下调而HIF-1α表达上调。miR-199a与HIF-1α mRNA的3’-UTR结合，直接调节其表达。miR-199a高表达下调卵巢癌细胞中HIF-1α的表达水平，降低卵巢癌细胞侵袭迁移能力[39]。Song等[40]研究表明，缺氧环境下，胰腺癌组织中miR-191与HIF-1α表达都上调，HIF-1α可能与miR-191启动序列结合，调控其表达。他们通过对20例miR-191表达正常与21例miR-191高表达患者的研究发现，miR-191的表达和胰腺癌的侵袭、转移等密切相关，胰腺癌中miR-191的高表达预示着较差的预后。在胰腺癌中HIF-1α的表达增高，与miR-191的5’侧翼序列缺氧反应元件相结合，启动miR-191的转录。赵源源等[20]采用基因芯片分别测试了20 例高分化、60 例中分化和30 例低分化肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)组织样本中miRNA 表达谱。结果发现，12种miRNA(miR-221, miR-18a, miR-18b, MiR-423-5p,miR-455-3p,miR-1914,miR-100,miR-215,miR-122,let-7b,miR-22,miR-99a)表达水平存在显著差异,miR-221,miR-18a,miR-18b,miR-423-5p在低分化组织中表达高于高分化组织,8 种miRNA(miR-455-3p,miR-1914,miR-100,miR-215,miR-122,let-7b,miR-22,miR-99a) 在低分化组织中表达低于高分化组织,尤其是miR-18b 在低分化组织中表达水平显著高于高分化组织。此外,miR-18b 高表达者在行肝癌切除术后其无复发生存期较miR-18b 低表达者明显缩短,提示可根据miRNA 的表达情况判断HCC 的分化程度以及miR-18b 可作为HCC 进展中重要的诊断和预后判断的指标[20]。

6 结 语

缺氧改变肿瘤细胞的生物学行为，包括肿瘤细胞增殖与凋亡、新生血管形成、代谢、自噬、侵袭与转移等，而miRNA在其中发挥重要作用。缺氧微环境下肿瘤细胞中miRNA的改变，以调控mRNA翻译的方式调节靶基因表达，进而发挥癌基因或抑癌基因样作用。阐明miRNA在肿瘤中的作用将有助于更加全面深入地认识肿瘤发生、发展的分子机制，为肿瘤的治疗奠定基础。但还有很多问题亟待解决，如缺氧在肿瘤细胞中的调控目标是单一的miRNA还是缺氧相关miRNA(Hypoxia-regulated microRNA, HRM)网络？特定肿瘤是否有其特异的HRM表达谱？多个HRM作用于同一个靶基因时其协调作用机制如何？总之，深入探讨HRM在肿瘤生物学行为改变中的作用，将为进一步研究肿瘤的临床药物治疗奠定基础。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任。

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

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Progress of Research on the microRNA in Hypoxia-induced Biological Behavior Changes of Tumors*

Zhu Guanghui1,2， Liu Haijun1,2， Zhang Xueli1,2

(1.DepartmentofGeneralSurgery,FengxianHospitalofSouthernMedicalUniversity,Shanghai201499，China; 2.DepartmentofGeneralSurgery,ShanghaiFengxianDistrictCentralHospital,Shanghai201499，China)

Hypoxia is an important feature of the tumor microenvironment. Hypoxia microenvironment plays an important role in biological behavior changes of tumors, including tumor cell proliferation and apoptosis, angiogenesis, metabolism, autophagy, invasion, and metastasis, etc. microRNA is an endogenous single-stranded non-coding RNA fragments with a length of 19 to 24 nt, binding to the target mRNA 3′-untranslated region ( 3′-UTR), to adjust the gene expression through the regulation of mRNA translation. It is an important regulatory factor in hypoxia-induced biological behavior changes of tumors. This article provides a review of the regulation mechanism of microRNA in the biological behavior changes of tumors under hypoxia microenvironment.

Hypoxia； Neoplasm； microRNA

2016- 03- 09

2016- 12- 31

*国家自然科学基金资助项目(编号：81402377)

朱光辉(1982-)，男，博士研究生，主治医师，主要从事消化道肿瘤的基础与临床研究。

△张学利(1966-)，主任医师，E-mail: lejing1996@aliyun.com

R730.231

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.01.012