斑点追踪技术评估化疗诱导的早期心脏毒性的研究进展

王 琴，王金萍，张 琦，王佳佳

（1.安徽中医药大学研究生部，安徽 合肥 230031；2.安徽中医药大学第一附属医院超声科，普外一科，安徽 合肥 230031）

斑点追踪技术评估化疗诱导的早期心脏毒性的研究进展

王 琴1，2a，王金萍2a，张 琦2b，王佳佳2a

（1.安徽中医药大学研究生部，安徽 合肥 230031；2.安徽中医药大学第一附属医院超声科，普外一科，安徽 合肥 230031）

化疗作为癌症治疗的辅助手段之一，能有效提高癌症患者的生存率。但任何脏器恶性肿瘤的化疗均会对患者的心脏产生一定程度的毒性。在治疗过程中对化疗诱导的心脏毒性（CTX）进行早期评估，并实行干预性治疗是提高癌症患者远期生活质量和降低死亡率的决定性因素。斑点追踪技术（STE）是近年来兴起的定量评估心脏功能的技术，且已有大量的临床资料和文献证实其对评估早期心脏损害有着较高的临床应用价值。现对STE评估化疗诱导的早期CTX应用价值作一综述。

斑点追踪；超声心动图；化疗；心脏毒性

化疗是通过药物干扰恶性肿瘤细胞复制和扩散以遏制肿瘤复发和转移，其常见不良反应除了恶心、呕吐、发热、骨髓抑制等，心脏毒性（CTX）的发生率在显著增加，且直接威胁患者生命，严重限制了其在临床的应用［1-2］。 因此，正确评估化疗诱导的早期CTX成为临床医师的迫切需求。

1 化疗诱导的CTX

2014年美国超声协会及欧洲心血管影像学会将与癌症治疗相关的心脏功能障碍定义为：左室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）较基线值下降10%至绝对值＜53%，伴或不伴充血性心力衰竭的症状及体征，且在2～3周后重复进行一次检查仍为上述结果［3］。

根据导致CTX的作用机制，可将常见的化疗药物分为两大类：一类以蒽环类抗癌药为代表，其主要作用机制是自由基引起的过氧化、钙离子及铁离子代谢障碍，导致细胞空泡化，甚至被纤维组织代替；随着疗程的增加，其毒性作用可在体内累积，且导致的心肌损害多不可逆，一旦发生，即使化疗结束，病情也会继续恶化［4］，对此类药物产生的CTX进行评估，是临床工作的重点。另一类化疗药物以曲妥珠单抗为代表，其作用机制目前尚不清楚，可能与心脏的人表皮生长因子受体-2信号传导通路被抑制有关，它引起的CTX与其积累量无关，很大程度上是可逆的［5］。

2 临床评估CTX的方法

目前，临床常用于评估化疗药物CTX的方法：①心内膜活检，是评价心肌损害的金标准，但因其有创，患者多难以接受；②肌钙蛋白，是诊断心肌损伤高敏感性及高特异性的血清学标记物，但由于目前不清楚肌钙蛋白评估CTX的最佳时机［6］，故临床应用较局限；③心电图，可评定心律失常、心肌缺血等，但因其缺乏特异性，无法明确异常心电图表现是否是由化疗不良反应导致；④放射性核素血管造影术，对反映心脏舒张功能的信息有限、时间和空间分辨力低，且存在辐射暴露的危害；⑤心脏MRI，是一种无电离辐射的成像方法，是量化双心室参数的金标准［7］，但因其检查时间长、价格昂贵，且对患者体内是否有金属异物有一定限制，所以在临床上无法广泛应用。

目前，临床上多通过超声心动图对心脏功能进行评估，包括常规超声心动图、组织多普勒成像（tissue Doppler imaging，TDI）、速度向量成像（velocity vector imaging，VVI）、应变率成像（strain rate imaging，SRI）及近年来兴起的超声斑点追踪成像（speckle tracking imaging，STE）等技术。上述心脏超声检查技术对评价CTX有独特优势。

3 超声心动图在评估心脏损害中作用

3.1 常规超声心动图 其评价CTX的主要指标是LVEF，最常用的定量方法是2D Simpson双平面测量法。过去化疗剂量及方案均根据LVEF的变化进行调整［8］，但由于心脏储备功能强大，LVEF在心脏损伤尤其是亚临床损伤时并不敏感。Pudil等［9］在26例采用蒽环类化疗药物治疗的急性白血病患者中，应用多普勒超声发现，在LVEF降低之前，左心室舒张功能已受到损伤，认为舒张功能改变对心脏亚临床损伤可能比收缩功能更敏感。

3.2 TDI TDI是用彩色编码或频谱实时显示心肌运动产生的低信号多普勒频移，将组织的运动信息检测后进行彩色编码成像，可有效反映心肌运动的方向及速度、局部室壁运动和增厚的程度，有利于分析局部的、区域性的心脏功能。Rajapreyar等［10］研究发现，TDI可检测服用蒽环类药物的癌症患儿的早期心脏舒张功能障碍，且与心肌损害所致的心肌组织病理改变及血流动力学异常有良好相关性。另外，通过TDI获得的另一个测量值是心肌做功指数，即Tei指数，它是等容舒张时间与等容收缩时间之和与左室流出道射血时间的比值，被认为是评估全局心室功能更可靠的参数［11］。但TDI有角度依赖，仅能反映心肌长轴方向的运动。

3.3 SRI SRI检测的是在声束方向上心肌运动单位纤维长度的缩短速度，反映心肌变形的速度，从而定量分析局部心肌功能，不受呼吸、周围心肌牵拉及心脏整体运动影响。张颖等［12］利用SRI对44例于化疗前及化疗结束3 d内行心肌各节段舒张早期峰值应变率和舒张晚期峰值应变率，发现在阿霉素累积量为225 mg/m2时出现心肌受损。但SRI是在TDI技术上发展的，仍受声束与室壁运动夹角的影响。

3.4 VVI VVI利用STE原理，同时采用最佳模式匹配、边界追踪及特殊参照等，通过声学采集自动追踪对二维图像中像素的位置识别，在整个心动周期内逐帧追踪其位移，从而获取研究对象的运动信息，并对其运动及变形进行重建，分析心肌运动，通过计算得到心肌运动的速度及方向，并在二维超声图像的基础上以叠加速度向量的方式显示［13］。

4 STE评估化疗诱导的早期CTX

4.1 STE概念及心脏运动学基础 心脏的螺旋心肌带理论［14］中将心壁分为心内膜、心肌层和心外膜，心肌纤维的独特结构决定了心脏的复杂收缩及舒张运动；心脏运动形式为“拧湿毛巾样”扭转运动，由长轴方向的纵向运动、短轴方向的径向运动、圆周运动及旋转运动组成，因此整体的左心室扭转角度更能反映心脏变形能力，更适合作为左心功能的评价指标。

STE通过识别高帧频二维超声心动图像上的心肌模式（通常称为“斑点”），并逐帧追踪这些斑点的运动，在二维图像中选取一定的ROI，ROI中的斑点在整个心动周期中的位置变化由计算机系统半自动地监测和分析，得出各节段和整体心肌运动。STE的主要优势在于角度独立性及多方向追踪能力，克服了TDI仅能判断心室长轴方向功能的不足，并可从长轴、径向及圆周3个方向定量评价心室整体和局部功能变化，其准确性已得到证实［15］。

4.2 STE评估CTX的可行性 STE能提供可靠、准确的非侵入性方法预测化疗后CTX的发生，帮助临床医师早期干预心肌功能障碍。Cadeddu等［16］对45例乳腺癌切除术后联合应用曲妥珠单抗及蒽环类抗癌药化疗的女性患者进行心功能评估，主要应用各项超声技术对心脏功能指标进行测值：常规超声中LVEF、舒张早期及舒张晚期峰值流速、舒张早期及晚期峰值速度比、舒张早期减速时间；TDI中的收缩期、早期和晚期舒张期的峰值速度；STE中的整体纵向应变率（global longitudinal strain rate，GLS）、径向应变（global radial strain，GRS）、圆周应变（global circumferential strain，GCS）及扭转率。通过对上述参数的分析发现，心脏收缩功能基本正常，但舒张功能已发生一定改变，且STE更敏感、可靠。

4.3 STE评估CTX的临床应用价值 Kang等［17］通过观察75例采用表柔比星治疗的非霍奇金淋巴瘤患者发现，患者化疗期间收缩功能在正常范围内，舒张功能参数也无显著异常，且均未出现任何心脏相关症状；14例（18.67%）在化疗后4～6个月出现CTX的相关临床症状，且常规超声中LVEF从（64.83±2.54）%降至（53.21±1.03）%，舒张功能中等容舒张时间延长、舒张早期E峰峰值速度降低；回顾性分析发现化疗第3个月时，14例STE中的GLS、GCS和GRS 3项指标已有所减低，且差异有统计学意义。

化疗诱导的CTX首先表现在心内膜区域，此时左室整体功能可维持正常，这是由于相对未受影响的心中膜和心外膜机械做功补偿了心内膜的功能受损。GLS是心脏早期毒性和随后出现的化疗后LVEF降低的敏感预测因子，可反映心内膜早期受损状态。Toro-Salazar等［18］以心脏MRI及超声心动图识别亚临床心肌功能障碍的受试者，研究结果表明 STE能反映化疗后早期左室心肌功能的变化；临床医师能在左室GLS和GCS显著减少时，诊断患者出现CTX，这对化疗患者综合治疗具有显著的临床意义。

Thavendiranathan等［19］总结1 504例化疗患者早期心肌变化、后续CTX、治疗晚期后果（治疗后＞1年）的STE数据，均一致证明，在恶性肿瘤化疗过程中，STE提供的心肌变形参数变化是心肌亚临床变化的重要指标，且发现这种改变在常规二维超声心动图评估的LVEF降低前发生；另外发现心肌变形参数的早期改变可预测后期CTX的发展，并指出STE中GLS与CTX的相关性最高，是临床应用中最敏感的指标。

STE仍存在一些不足，如要求高帧频，取得较高的图像质量；对心腔要求一定的几何构形；对心腔明显增大或存在心律失常，如心动过速、房颤等患者，无法采集完整心室腔或无法追踪正常斑点；有时需手动调整自动描绘的心内膜，存在一定主观性。

随着医学的发展，癌症患者通过包括化疗在内的综合治疗方案，获得了更高的5、10年生存率。但与此同时，治疗中也出现了不良反应及后遗症。越来越多的研究支持STE可早期预测癌症患者化疗所致的CTX，优化临床治疗方案［20］。总之，STE是一种无创、并可定量评估心脏功能的一种超声新技术，在临床应用越来越广泛。目前在二维STE的基础上已有很多三维STE的应用报道，二维STE从平面反映心肌运动；三维STE在全容积基础上追踪心肌斑点的运动轨迹，对心肌不同运动方向的运动形式进行分析，从而可在早期发现各种化疗药物诱发CTX的微小变化。随着STE研究的进展，其在评价化疗所致CTX方面具有更广阔的应用前景。

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2016-08-12）

10.3969/j.issn.1672-0512.2017.03.038

国家自然科学基金（81403406）。

王金萍，E-mail：hf_wjp@163.com。