结核性胸膜炎的诊断现状和展望

陈效友

·述评·

结核性胸膜炎的诊断现状和展望

陈效友

结核性胸膜炎是由于结核分枝杆菌直接感染，和(或)胸膜对结核分枝杆菌菌体成分产生迟发型变态反应而发生的炎症。部分患者表现为咳嗽、发热、胸痛甚至呼吸困难，以及少至中等量胸腔积液；少数患者可出现大量胸腔积液。在肺外结核中的发病率仅次于淋巴结结核，是第二大常见的肺外结核。在美国和巴西约占结核病的4%，南非约占20%[1]。在中国尚无完整的流行病学资料[2]。

结核性胸膜炎诊断的“金标准”是通过涂片、培养在痰、胸腔积液或活检标本中找到结核分枝杆菌，或胸腔组织标本病理学证实为干酪性肉芽肿及抗酸染色阳性[1,3]。

诊断现状

结核性胸膜炎的胸腔积液抗酸染色涂片的阳性率通常不超过10%～20%，培养的阳性率不超过40%[4-5]，且培养费时，故胸腔积液的抗酸染色涂片和培养不能满足结核性胸膜炎的诊断需要。因此，学者们开展了一系列的探索研究，开发新的诊断技术，主要包括以下几个方面。

一、胸腔积液的常规及生化检查

临床上首先需要区分胸腔积液是漏出液还是渗出液，多采用Light标准[6]：①胸腔积液总蛋白与血清总蛋白的比值>0.5；②胸腔积液乳酸脱氢酶(LDH)与血清LDH的比值>0.6；③胸腔积液LDH绝对值>200 U/L或大于血清LDH正常值上限的2/3。符合上述3条中的任何一条可认定为渗出液，但在部分漏出液患者中，因利尿剂等药物的应用，大约25%的漏出液按照Light标准被认定为渗出液[7]。胸腔积液的细胞计数通常显示有核细胞(白细胞)在1.0～6.0×109/L，其中T淋巴细胞占优势，占60%～90%[8]。然而，有核细胞类型取决于收集胸腔积液的时间，早期以中性粒细胞为主，随后淋巴细胞比例逐渐上升。淋巴细胞优势是指淋巴细胞占有核细胞的75%以上，或淋巴细胞/中性粒细胞比值>0.75[3]。当淋巴细胞/中性粒细胞≥0.75，可再联合腺苷脱氨酶(ADA)检测，其检测敏感度、特异度、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)和诊断效能分别为88%、95%、95%、88%和92%[9]。

二、细胞因子检测

细胞因子(cytokine)是指由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成、分泌的一类具有生物学效应的小分子蛋白物质的总称。细胞因子种类众多，根据功能的相关性，将细胞因子分为以下几类：白细胞介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、干扰素(interferon，IFN)、集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)、生长因子(growth factor，GF)和趋化因子(chemokine,CK)。

1.IL：是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子，由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名。在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用，此外它们还参与机体的多种生理及病理反应。目前，至少有38种IL得到认可。早年有研究报道了可溶性IL-2受体(sIL-2R)检测在结核性胸膜炎诊断中的价值，即在将特异度提高到100%的情况下，其诊断结核性胸膜炎的敏感度只有50%[10]。

2012年Yang等[11]首次报道IL-27在结核性胸膜炎诊断中的价值，当IL-27的临界值(cut-off值)为1007 ng/L, 其敏感度和特异度分别为92.7% 和99.1%，体现其良好的诊断价值。随后几年的研究在肯定IL-27在诊断结核性胸膜炎价值的同时，也认为IL-27联合ADA检测可提高诊断敏感度。但细胞因子的检测结果仍然不具有确诊的价值，且不同研究的cut-off值标准不尽相同，结核病不同国家和地区患病率的不同都或多或少地影响评价结果[12-15]。

2.IP-10：全称为γ-干扰素诱导蛋白10(interferon gamma inducible protein 10)，被归类为通道传送控制(CXC)类趋化因子，通过与其受体CXC 趋化因子受体3 (CXCR3)结合发挥多种生物学功能。包括趋化炎症细胞、促进多种细胞释放炎症因子、抑制新血管生成、诱导细胞凋亡，以及抗病毒、抗肿瘤等作用。近期研究结果提示，结核性胸腔积液(TPE)中IP-10的水平明显升高，使得其成为结核性胸膜炎诊断的生物学标识[16-17]。Tong等[18]Meta分析了4个研究，共纳入715例结核性胸膜炎和667例对照患者，汇总敏感度为84%，汇总特异度为90%，曲线下面积(AUC)为0.94，因而提示IP-10对诊断结核性胸膜炎具有一定的价值；但由于其本身确诊价值有限，需要结合其他常规检查和临床资料进行综合评价。

3.γ-干扰素(interferon gamma，IFN-γ)：IFN-γ是分枝杆菌感染的宿主免疫反应中的一种重要的1型辅助性T淋巴细胞(Th1)产生的细胞因子。有研究纳入93例患者，其中48例为结核性胸膜炎患者，45例为非结核病患者；当IFN-γ检测的浓度>107.7 ng/L时，其敏感度和特异度分别为94%和92%[19]。Klimiuk 等[20]检测44例结核性胸膜炎和159例非结核性胸膜炎患者胸腔积液中的IFN-γ水平，以cut-off值为118.7 ng/L，其诊断结核性胸膜炎的敏感度和特异度分别为97.7%和98.7%，AUC为0.99。提示检测胸腔积液中的IFN-γ可能会作为一项敏感的诊断指标，但仍需要大样本研究予以进一步证实。

三、ADA检测

ADA是一种与机体细胞免疫活性有关的核酸代谢酶，广泛存在于人体各组织中，以盲肠、肠系膜、脾、胸腺中含量最高，ADA主要的同工酶有ADA1和ADA2，ADA2在结核性胸腔积液中升高，而ADA1在其他细菌性脓胸中升高。

Gui和Xiao[21]Meta分析了ADA诊断结核性胸膜炎的价值，共纳入12个研究，865例结核性胸膜炎和1379例非结核性胸膜炎患者；ADA检测胸腔积液诊断结核性胸膜炎的汇总敏感度和特异度分别为86%和88%，阳性似然比和阴性似然比分别为6.32和0.15。尽管研究结果提示其具有较高的敏感度和特异度，但仍然存在着假阴性率较高的不足。同时在纳入的12项研究中，其cut-off值均不尽相同，但在ADA≥50 U/L时，其诊断的敏感度和特异度均最高。

不过，值得注意的是在结核病患病率高的地区，当临床可疑结核性胸膜炎时，ADA水平的升高可以作为重要证据来开始进行抗结核药物治疗，在胸腔积液存在单个核细胞优势(>75%)、ADA>40 U/L时，可以实施诊断性抗结核药物治疗。相反，在结核病低流行国家，ADA检测的阴性预测值高，而阳性预测值低； 因此，在这些国家和地区，可以将ADA<30 U/L作为排除结核性胸腔积液诊断的重要证据。

另外，高龄和吸烟的结核性胸膜炎患者的ADA水平偏低[22]；相反，在类风湿性胸腔积液、其他细菌性脓胸，以及间皮瘤、肺癌、肺炎旁胸腔积液和血液系统恶性肿瘤胸腔积液的人群中ADA水平均偏高[22-23]。此外，采用检测ADA水平对结核性胸膜炎进行诊断时，除了考虑其检测的敏感度和特异度时，还需要结合当地的结核病患病率。

四、Xpert MTB/RIF(简称“Xpert”)检测

Xpert是一种以PCR为基础的探针杂交检测技术，能同时检测结核分枝杆菌和利福平耐药基因(rpoB)是否存在突变，该技术已实现自动化，在接受标本后2 h内即可获得结果。

近期对21个研究的Meta分析中，11个研究以培养阳性作为“金标准”，Xpert检测对2167例结核性胸膜炎患者的汇总敏感度为51.4%；而10个研究以临床综合诊断为标准，Xpert检测对937例结核性胸膜炎患者的汇总敏感度仅为22.7%，无论是“金标准”还是综合诊断标准，其汇总特异度均在98%以上[24]。

从目前的数据看来， Xpert在结核性胸膜炎中的诊断价值有限。其原因可能是胸腔积液中结核分枝杆菌荷载量较低的缘故。

五、γ-干扰素释放试验(interferon gamma release assays，IGRA)

Aggarwal等[25]Meta分析了20个(1085例)检测全血和14个(727例)检测胸腔积液的研究结果，汇总敏感度和汇总特异度在检测全血和胸腔积液中分别为77%和 71%、72%和78%。从而可以看出，IGRA无论是在全血还是在胸腔积液中检测，对结核性胸膜炎的诊断价值有限；又由于目前IGRA检测的成本较高，不适合用于结核性胸膜炎的诊断。

六、内科胸腔镜(medical thoracoscopy，MT)检查

内科胸腔镜因其操作简便，在局麻下便可以实行患者的检查，近年来在不明原因的胸腔积液诊断中越来越受到青睐。Haridas等[26]比较了内科胸腔镜和闭式胸膜活检在58例不明原因胸腔积液患者中的诊断价值，内科胸腔镜在29例患者中确诊率为86.2%，并发症为10.3%；而闭式胸膜活检在29例患者中的确诊率为62.1%，并发症为17.2%，从而可以得出内科胸腔镜对不明原因胸腔积液的确诊率明显高于闭式胸膜活检，且并发症的发生率较低。Wang等[27]报道了2005年至2014年9年间，在833例不明原因胸腔积液患者中应用内科胸腔镜检查，最后明确诊断恶性胸腔积液为41.1%，良性胸腔积液为51.5%，仍有7.4%的患者未能明确诊断；因此，内科胸腔镜确诊率达92.6%。Agarwal等[28]报道，在128例不明原因胸腔积液患者中，经胸腔积液的检查能明确诊断81例，未能诊断的47例患者中，经闭式胸膜活检获得明确诊断28例，另外19例经内科胸腔镜明确诊断13例(69%)，因而体现出内科胸腔镜的价值。Agarwal等[29]Meta分析了17个研究共计755例不明原因的渗出性胸腔积液患者，内科胸腔镜检查诊断的敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断的优势比和AUC分别为91%、100%、 4.92、 0.08、102.28和0.93，没有明显的并发症和死亡患者。内科胸腔镜的优势在于能在直视下进行诊断或治疗，尤其能在直视下针对病变的胸膜进行活检，从而提高诊断的准确率。其缺点主要是在整个操作过程中，患者需要保持一种侧卧位的姿势，因采用局麻，所以患者的不适感会因为操作时间的延长而增加；另外，随着胸膜的触碰，可引起患者胸膜反应和放射性咳嗽[30]。

问题与展望

结核性胸膜炎要确定诊断比较困难，由于胸腔积液中直接获得细菌学证据的抗酸染色涂片和结核分枝杆菌培养技术的阳性率不足50%[31]，1/2以上的患者主要依据综合诊断标准，包括患者的病史、临床症状和体征、影像学资料、相关的生物标志物及核酸检测。

虽然患者的临床症状和体征在诊断中不具有较高的敏感度和特异度，但作为临床医生依然不能忽视病史的采集和临床症状及体征的检查。Valdés等[32]总结分析了254例结核性胸膜炎患者的临床资料，158例(62.2%)为<35岁的年轻患者，250例(98.6%)为单侧胸腔积液，207例(81.5%)为小到中量的胸腔积液、47例(18.5%)为大量胸腔积液。

胸腔积液检测生物标志物的研究，一直是学者们关注的热点，其中ADA一直备受关注，原因有几点：(1)其检测的敏感度和特异度均在80%以上，具有一定的诊断价值。(2)检测相对简单，且成本极低；这也正是IGRA检测结果在敏感度和特异度并不占优势，而检测成本相对于ADA要高的最大劣势，因此，临床上尚不很认可的主要原因之一。

IL-27是近年来受到重视的细胞因子之一，其诊断的敏感度和特异度在部分研究中均达90%以上[11,33]。细胞因子及其他生物标志物无论其敏感度和特异度如何，其根本的缺陷在于不具有确定诊断的价值，仍然需要结合其他临床资料进行综合诊断。

近年来发展的Xpert技术，其在肺结核诊断中的价值已得到充分的肯定。就目前的研究结果来看，其在结核性胸腔积液中的检测阳性率最低，但特异度近乎100%。因此，其阳性结果理应被视为具有确诊的价值。Che等[34]首次尝试采用游离细胞核酸检测技术应用于结核性胸膜炎的诊断，在60例结核性胸膜炎和18例非结核性胸膜炎患者中，检测的敏感度和特异度分别为75%和100%，比其他几种检测技术具有明显的优势。当然，由于是单中心研究，样本量小，尚需扩大样本量进行多中心验证。

就目前来看，不明原因的胸腔积液采用内科胸腔镜检查，并借助活检组织常规病理和分子病理确诊的价值最大。尽管胸腔积液是内科胸腔镜检查的适应证，但仍需要严格掌握其应用的禁忌证[35]，包括：(1)慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者有明显的低氧血症[血氧分压(PO2)<50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa) ]和(或)高碳酸血症不能耐受者；(2)剧烈咳嗽，常规止咳药不能控制者；(3)胸膜严重粘连者；(4)不签署知情同意书者。

总之，结核性胸膜炎确诊困难，临床需要综合多种资料加以分析，在临床疑诊的患者中，诊断性治疗也是一种手段，但需要进行实时的疗效评价和不良反应监测。

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10.3969/j.issn.1000-6621.2017.11.001

北京市医院管理局“登峰”计划专项经费资助(DFL20151501)；北京市科学技术委员会重点科研项目(D14117005214003)；北京市高层次卫生技术人员培养项目(2014-3-083)

101100 首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所

陈效友，Email：chenxy1998@hotmail.com

2017-10-09)

(本文编辑：薛爱华)