抗结核药物血药浓度监测工作的思考和展望

赵嫄 雷倩 党丽云 吕小会 周俊 熊朝刚

·专论·

抗结核药物血药浓度监测工作的思考和展望

赵嫄 雷倩 党丽云 吕小会 周俊 熊朝刚

抗结核药物血药浓度监测(therapeutic drug monitoring,TDM)是指导临床个体化给药的较好手段，但现行的以服药后2 h血药浓度(C2h)作为监测的测定手段，并不能十分准确的指导一线抗结核药物的化疗方案。本文通过文献检索和查阅，指出了测定抗结核药物服药后C2h存在的缺陷，阐述了与临床疗效相关性更好的药代动力学(pharmacokinetic，PK)或药代动力学/药效动力学参数(pharmacodynamics,PD)(PK/PD)，如药时曲线下面积(area under the curve,AUC)、AUC/最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)。并对测定过程中需要使用的方法和技术(如有效采样策略、干血斑采样法)，以及目前抗结核药物的PK/PD的研究进展和局限做了介绍。同时，也指出抗结核治疗药物监测工作面临着许多棘手的难题，实现抗结核药物个体化给药仍任重而道远。

抗结核药； 药代动力学； 剂量效应关系, 药物； 个体化医学； 评论

对抗结核药物进行血药浓度监测(therapeutic drug monitoring，TDM)并指导用药的相关工作已开展多年，一直是指导临床个体化给药的较好手段，对观察药物相互作用、减少药物不良反应方面有着积极的贡献[1-3]。但随着研究的不断深入，发现现有监测模式的结果给指导临床用药的可行性带来了一些困扰和不确定性。笔者对近年来抗结核药物监测手段的现状及发展趋势做了详细的介绍，为抗结核药物TDM工作的深入开展提出新的思路。

一、服药后2 h血药浓度(C2h)的测定问题

口服一线抗结核药物的血药浓度达到峰值的时间(Tmax，简称“达峰时间”)一般情况下为2 h左右，异烟肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)、乙胺丁醇(EMB)的Tmax分别为 0.75～2 h、2 h、1～2 h，、2～3 h[1]。因此，国内外常用的一线抗结核药物和一些二线抗结核药物(如左氧氟沙星等)的监测方法都是测定服药后的C2h，以此来作为血药达峰浓度(Cmax)与参考达峰浓度(normal Cmax)进行比较，指导临床用药[4-5]。但由于口服药物吸收的个体差异，每例患者服药后的药代动力学(pharmacokinetic，PK；简称“药动学”)表现不尽相同。Sturkenboom等[6]绘制了55例结核病患者服用利福平后的药动学曲线，发现其血药浓度的Tmax在0.4～5.7 h之间，由此可见服药后2 h的采样时间点不能真实反映每例患者实际的血药浓度峰值。

通过文献查阅不难发现，测定抗结核药物口服后的C2h，发生低于血药治疗浓度的比率是非常高的。孙晓方等[7]测定442例结核病患者服用异烟肼后的 C2h，其中202例(45.70%)低于治疗浓度。张洁等[8]也对241例患者服用异烟肼和利福平后进行C2h监测，发现利福平的血药Cmax低于normal Cmax的患者占10.4%，而异烟肼则高达71.7%。以上研究提示，尽管低于正常治疗浓度范围的患者比例很高，但对我国结核病成功治疗率高达85%以上的效果并未造成影响[9]。相同的研究在国外也被提出，Maze等[10]测定了结核病患者服用异烟肼和利福平后的 C2h，发现很多患者服药后C2h都低于正常峰浓度范围，其中利福平达33% (38/114例)、异烟肼达 47% (47/100例)，35例低于血药治疗浓度的患者有21例被成功治愈；Burhan等[11]对181例印度尼西亚肺结核患者进行了服用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺后的C2h监测，发现91%的患者都存在C2h低于normal Cmax的情况，至少有2种药物低于normal Cmax的患者占到61%，但在未调整用量的情况下，这些患者的最终治愈率高达82%；另外，研究还表明服药后C2h与痰菌阴转率之间无密切相关；Mota等[12]对43篇关于一线抗结核药物服药后C2h监测情况的文献进行了系统回顾与Meta分析，发现异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺发生低血药浓度的比率分别为[0.43(95%CI：0.32～0.55)、0.67(95%CI：0.60～0.74)、0.27(95%CI：0.17～0.38)、0.12(95%CI：0.07～0.19)]。类似的情况在二线抗结核药物中也有报道，Ebers等[13]测定了41例耐多药肺结核患者服用左氧氟沙星后的C2h，发现只有32%(13/41例)的患者达到了左氧氟沙星的达峰浓度范围，作者认为造成这一结果的可能原因主要是口服药物吸收的个体差异性导致的。

以上研究提示，服药后的C2h不能准确反映血药达峰浓度，那么怎样可以得到更为准确的血药达峰浓度值？什么样的药动学参数能够更好的描述药物的体内吸收分布过程？在目前全球耐药结核病发病率越来越高、二线抗结核药物使用频率不断增高的情况下，如何通过少量的血样标本而获得尽可能多的药动学数据？怎样的药动学参数能更直接的反映药效学关系？这些问题对抗结核药物血药浓度监测工作提出了巨大挑战。

二、血药浓度-时间曲线下面积(AUC)在药物监测工作中的应用

血药浓度-时间曲线下面积(area under the curve, AUC；简称“药时曲线面积”)作为一个二维参数，可帮助人们了解药物在人体血液循环和组织中浓度的高低及其作用持续时间，提供较血药Cmax或服药后C2h这种单点参数更全面的数据，更有利于对药动学情况的全面掌握。一些研究也证实了AUC与肺结核临床疗效之间具有很好的相关性[14]，而且测定AUC的同时也可以得到比单一样本测定更准确的血药Cmax。在将AUC测定作为临床药物监测指标的过程中，以下方法和技术提供了有力的帮助。

(一)有限采样策略(limited sampling strategy，LSS)

计算AUC值，需要绘制药时曲线。根据标准需在药时曲线的吸收相处取2～3个血样，峰浓度附近至少采取3个，消除相处采取3～5个血样进行血药浓度测定；故需要采集受试者服药24 h内的10个以上时间点的血样进行血药浓度测定，以时间为横轴，血药浓度为纵轴得到药时曲线[15]。这种频繁采血的做法显然不适用于临床实际操作。有研究认为，一个符合临床实际的有限采样策略，采样点数量应≤3个，且采样时间最好在服药后6 h内[16]。而采用有限采样策略建立的测定方法，可以通过较少的血样采集点来计算药动学参数，使临床测定AUC成为可能。

用来生成有限采样策略的方法主要有多元逐步回归法和贝叶斯分析法(Bayesian analysis)。(1)多元逐步回归法[17-19]：比较简单，易于理解和操作，且无需购买昂贵的软件，国内学者较常使用。实验者首先通过标准的药动学研究方法，采集一定数量人群多个时间点的血液样本，进行药动学分析，计算其各项药动学参数。然后采用多元逐步回归分析的方法，分析不同时间点血药浓度对药时曲线下面积的预测值，剔除无统计学意义的变量，遴选出相关指数R2较高的回归方程，方程如下：AUC=b+m1C(t1)+m2C(t2)+m3C(t3)+……miC(ti)。其中C(t)为t时间的血物浓度，b代表在Y轴的截距，mi代表ti时的方程斜率。并对得到的方程进行模型验证。(2)贝叶斯分析法[20-22]：具有更高的准确性和鲁棒性(即抗变换性)，但需要学习和使用专业的药动学软件来实现。其理论公式如下：P(θ|x)=p(x|θ)×p(θ)/p(x)；其中p(θ)是没有得到个体实验数据前，根据以往的资料或群体数据对药动学参数的推导，称为先验概率；P(θ|x)是已知个体实验数据x后对θ的了解，称为后验概率；因此，贝叶斯分析法需融合群体模型和个体患者的数据，如果群体数据不易得，也可通过索引数据集来确定。然后，将验证组数据集中的一个或多个时间点的浓度输入，以预测AUC。具有高相关系数(R2)的方程可以作为有限采样策略的候选方案，然后通过数据集进行验证测试。用于验证的方法包括数据分割法(将患者随机分配到指标组和验证组)、交叉验证法(多数据分割)、折刀重采样法和引导重采样法[16]。有限采样策略的偏差(BIAS)和精度通常用平均预测偏差(MPE)和均方根预测误差(RMSE)来表达，一般偏差和精度在15%～20%为可接受范围[16]。

基于以上技术和方法，国外已经开展了大量的研究应用于抗结核药物血药浓度的监测。Sturkenboom等[6]建立了利福平的群体药动学模型并采用线性回归的分析方法进行采样点优化，能凭借服药1、3、8 h后3个采样点准确得到利福平在结核病患者体内的药动学参数，如24 h内的药时曲线下面积(AUC0～24)、血药Cmax等。Kamp等[23]建立了耐多药或广泛耐药患者服用利奈唑胺的群体药动学模型，通过贝叶斯分析法最终确认服药前和服药后2 h的有限采样方案，能很好地达到预测12 h内的药时曲线下面积(AUC0～12)的目的(均方根预测误差<15%, 偏差<5%,R2<95%)。Alsultan 等[24]同时应用线性回归法和贝叶斯分析法建立了结核病患者服用左氧氟沙星后的血药浓度监测有限采样策略方案，研究发现服药后4、6 h的采样方案所得到的AUC与实际AUC的相关性最高(线性回归法R2=0.91,贝叶斯分析法R2=0.97)；服药后2、6 h的采样方案也具有很好的相关性，同时还能准确估算血药Cmax。Magis-Escurra等[25]更是同时建立了异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和莫西沙星5种抗结核药物的药动学模型，并分别计算出了最佳采样时间组合，结果显示，同时测定5种药物最好的采样时间点为1、4、6 h，而在给药后2、4、6 h的采样点，可用于捕捉血药Cmax，同时也能得到所有药物的AUC0～24的预测值。

(二)干血斑采样样品分析法(dried blood spot，DBS)

在采用有限采样策略的同时，干血斑采样样品分析法[26](简称“干血斑采样法”)也有助于采用AUC进行药物监测工作的推进。干血斑采样法采用肝素化毛细管收集血液 5～30 μl，吸附在滤纸上，再提取有关化合物进行分析[26]。该方法采血量少、疼痛小、采集方式更便捷等优点有利于在1 d内多次采集血样，另外其运输方便、便于保存的特点也有助于从基层采样送至结核病专科医院测定。

荷兰学者Vu等[27]首先运用干血斑采样法进行了大量的血药浓度的监测研究。他们不仅对耐多药结核病患者服用莫西沙星进行药物监测，还对采样纸类型、红细胞压积、采样点血容量等影响因素进行了分析；在监测耐多药患者服用利奈唑胺的血药浓度和临床验证的研究中，显示出干血斑采样法具有很好的重现性、鲁棒性及稳定性(在37 ℃可保存2个月和50 ℃可保存1周)，表现出95%的高回收率和低于8.7%的低基质效应[28]。Vu等[29]还开发了一种应用干血斑采样及液质联用的技术，操作简单、快速，并同时可测定利福平、克拉霉素及其主要代谢物的血药浓度，由于质谱检测允许微量采样，干血斑采样法与液质联用技术相结合，可实现微量采样监测血药浓度。研究还发现，由于干血斑采样法采集的是全血，血液中的内源性物质可能会与药物产生相互作用和发生基质效应，特别是利福平会与血液中的Fe3+生成螯合物并与血红蛋白相结合，故干血斑样品中加入乙二胺四乙酸(EDTA)作为螯合剂和使用去铁胺(deferoxamine，DFX)可以提高方法回收率和降低基质效应[20]。其他国家的研究者也发表了一些相似的研究进展。韩国学者Lee等[30]开发了一种利用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)测定干血斑采集静脉和毛细血管样本中异烟肼血药浓度的方法，两种检测结果具有很好的相关性。Lee等[31]进一步开发利用UPLC-MS/MS和干血斑采样法进行9种抗结核药物的检测，分别为链霉素、卡那霉素、克拉霉素、环丝氨酸、莫西沙星、左氧氟沙星、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺和利奈唑胺，所有药物浓度的测定均在4 min内完成，并对测定性能和方法学进行评价和验证。结果显示，该方法具有较低的检出限和定量限，分别为0.06～0.6 μg/ml和0.5～5.0 μg/ml。通过对血浆和干血斑采集样品中的药物浓度的检测值进行Passing-Bablock回归分析，两者差异在可接受范围内。

相比于传统的采样方法，干血斑采样法还是存在一些弊端，由于采用肝素毛细管采样，采样结果受红细胞压积的影响较大，不同患者的红细胞压积不同，会导致血液黏度不同，不同的血液黏度会阻碍毛细管采血的进行，并影响血浆/血液的药物浓度比；另外，干血斑采样法的采血量、滤纸类型等都会对结果产生影响[27]。因此，在应用之前首先要进行干血斑采样法和静脉采血法的比较和校正，尽量排除以上因素对监测结果的影响。

三、药动学/药效学参数(PK/PD参数)的应用及发展前景

由于药动学参数与药效之间的关系并不十分明确，因此如果要获得更准确的预测药物作用效果的数据，仅有药动学方面的参考是不够的，只有将PK/PD参数相结合，才能制订出更为有效的治疗方案，达到最佳的临床疗效。

抗结核药物大多属于浓度依赖性药物[32]，如氨基糖苷类、氟喹诺酮类、利福霉素类药物等，其血药峰浓度和最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)比值(Cmax/MIC)及AUC/MIC比值是这类药物最重要的PK/PD参数[33]，其比值的大小可以考察药物的杀菌效力。对于上述药物监测时，当Cmax/MIC>12时可杀灭革兰阴性菌(如绿脓杆菌)，Cmax/MIC为 8～10时可有效杀菌，Cmax/MIC<4时预示杀菌效力较差[34]；在对氟喹诺酮类药物进行血药浓度监测时发现，对于革兰阴性菌(如大肠杆菌等)AUC/MIC在100～125时可以达到一个较好的杀菌效果[35]，但要达到杀菌范围更广、效力更强则AUC/MIC需高于250[36]，但考虑到药物的毒性作用，该剂量在临床实际中可能是不可取的。当然，不同的病原体对药物的敏感度是不同的，如氟喹诺酮类药物在AUC/MIC值<40时就可表现出对肺炎链球菌较高的细菌清除率[34]。PK/PD参数应用于指导临床个体化给药的报道并不少见[37-38]。

目前，一些与抗结核药物相关的PK/PD研究已经开展，但主要集中在动物模型和体外实验方面，也有少量的临床研究报道。Jayaram等[39]利用气溶胶感染小鼠结核模型和体外实验得出异烟肼单药作用时的PK值及PD值，发现异烟肼AUC0～24/MIC与抗菌效力的相关性(R2=0.83)较Cmax/MIC的相关性(R2=0.73)更好，异烟肼在小鼠体内达到最佳杀菌效力(1.3 lg CFU/肺)时AUC0～24/MIC的值接近500； Gumbo等[40]利用体外PK/PD参数模型研究了利福平给药量与杀菌效力和耐药性产生之间的关系，结果显示利福平的杀菌效力与AUC/MIC比值相关，耐药性的产生与Cmax/MIC比值相关，当游离Cmax/MIC>175时，可以有效抑制细菌耐药的产生。研究还同时考察了Cmax/MIC和AUC0～24/MIC比值与杀菌效力之间的相关性，发现AUC0～24/MIC比值与杀菌效力的相关性更高。Gumbo等[41]应用中空纤维膜(一种体外结核感染模型)进行莫西沙星药效学的研究，发现游离药时曲线下面积(fAUC)/MIC比值>53时，才能达到抑制结核分枝杆菌耐药发生的目的。Chigutsa等[42]首次对氧氟沙星在结核病患者体内的PK/PD参数进行测定和分析，发现患者在口服氧氟沙星800 mg/d后，能达到目标值(AUC/MIC≥100)的比率只有45%，而口服剂量加倍至1600 mg/d时，达标比率只增加到77%，考虑到等量左氧氟沙星的效力是氧氟沙星的2倍，该数据也可用于结核病患者左氧氟沙星药效学评价的研究中。

现阶段，用PK/PD参数指导结核病患者的临床用药还只是美好愿景，面临的困难是很多的：(1)虽然可以通过有限采样策略等方法使临床常规测定AUC成为可能，但其准确性还缺乏大量数据的支持。而且目前的抗结核药物群体药动学模型数据主要来自于健康志愿者，而结核病患者由于自身疾病的影响和其他共患疾病如艾滋病等引起的机体病理变化，本身就会影响药物的分布代谢，因此建立抗结核药物群体药动学模型需要更多的结核病患者的数据做支持。(2)目前对结核分枝杆菌临床分离菌株进行MIC测定的研究是极少的，事实上，现阶段抗结核药物治疗学研究中一个极大的问题就是缺乏来自不同地区、不同人群的抗结核药物MIC的研究数据，这导致临床不能应用地区性的MIC数据来优化给药剂量[43]。(3)抗结核药物治疗是多药联合化疗，对单一药物PK/PD参数的测定并不能综合反映多种药物联合作用的效果，这与对普通菌的药物浓度监测大不相同，也是限制抗结核药物实现PK/PD监测的重要原因。(4)对于某些蛋白结合率高的抗结核药物，如利福平的血浆蛋白结合率高达90%，测定时应该检测游离药物还是全部药物仍没有明确统一的意见。(5)欠缺特殊人群如儿童和老年结核病患者的血药浓度监测数据，使特殊人群的个体化给药指导方案没有标准可供参照。

药效学数据因为地区、患者及结核分枝杆菌亚群的不同而有差异，因此在抗结核药物药效学数值较难测定的情况下，可以首先对特定地区常见结核分枝杆菌亚群的耐多药患者进行药效学研究，可以在一定程度上实现应用PK/PD理论优化个体性化疗方案的目的。抗结核药物治疗监测工作仍有很多亟待解决的问题，需要我们不断地研究、探索和总结，实现抗结核药物个体化给药的道路仍任重而道远。

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Thoughtsandprospectsoftherapeuticdrugmonitoringinthetreatmentoftuberculosis

ZHAOYuan，LEIQian，DANGLi-yun，LYUXiao-hui，ZHOUJun，XIONGChao-gang.

Xi’anChestHospital,Xi’an710000，China

Correspondingauthor：DANGLi-yun，Email：dangliyun@sina.com

Therapeutic drug monitoring (TDM) in the treatment of tuberculosis (TB) is a useful tool to guide individualized clinical treatment, but the current monitoring indicators, or the monitoring the serum concentration 2 hours after administration (C2h), is not very accurate to guide the clinical medication of first-line anti-tuberculosis drugs. In this paper, through literature review, we first pointed out the shortcomings of the C2hafter taking anti-tuberculosis drugs. After that, we introduced other pharmacokinetic (PK) or PK/PD (pharmacodynamics) parameters, such as, area under the curve (AUC), AUC/MIC (minimal inhibitory concentration), which has a higher correlation with clinical efficacy. The methods and techniques used are also introduced, including, limited sampling strategy (LSS), dried blood spots (DBS). In the meantime, we analyzed the progress and limitations of the use of PK/PD parameters to guide the individual drug administration of anti-tuberculosis drugs. To sum up, the work of anti-tuberculosis therapeutic drug monitoring is facing many challenging problems; individualized treatment still has a long way to go.

Anti-tubercular drugs; Pharmacokinetics； Dose-response relationship, drug； Individualized medicine； Comment

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.11.015

西安市卫生局2014年卫生科研教育项目(J2014040)

710000 西安市胸科医院

党丽云，Email：dangliyun@sina.com

2017-04-16)

(本文编辑：孟莉 薛爱华)