老年抑郁症疲乏感的研究进展

汪 宏 于恩彦⋆

老年抑郁症疲乏感的研究进展

汪 宏 于恩彦⋆

疲乏（Fatigue）通常被看作是个体感到劳累或精疲力竭以至正常工作和活动能力减退的一种主观状态［1］，是社会生活或健康服务机构中常见的症状［2］，尤其是在抑郁症患者中。老年抑郁症患者与年轻患者相比，悲伤的主诉不够突出，却更多表现为其他症状，如疲乏感及各种躯体不适等［3］。随着对抑郁症研究的深入，及症状个体化研究的需要，疲乏症状受到越来越多的关注。

1 疲乏与抑郁症的关系

疲乏是抑郁症的核心症状之一，同时也是较多疾病的常见症状，如慢性炎症、感染、神经精神疾病及癌症，且较多未被诊断和治疗，但对患者而言却是非常严重和痛苦的体验，干扰患者的生活，包括社交、家庭矛盾和工作能力丧失。在欧洲6个国家的1884名抑郁症患者中的调查显示，疲乏是抑郁发作患者最常体验到的症状，发生率为73%［4］。国际疾病与相关健康问题统计分类（ICD-10）的诊断标准，将缺乏能量作为重度抑郁的核心症状；而在ICD-10中把缺乏能量和疲乏作为可以互相替换的概念。在各种抑郁的测评问卷中，几乎均有对能量或疲乏测量的题目。

疲乏也是抑郁症常见的残留症状之一。一项研究提示，约80%通过氟西汀治疗获得痊愈（基本恢复正常功能，仅剩极少的一些症状，17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分≤7分）的患者，仍有1个或多个残留症状，而其中38.8%的患者存在疲乏症状［5］；另一项研究中，应用西酞普兰治疗痊愈的患者，约22.5%的患者残留疲乏症状；治疗应答（症状改善＞50%）而未获得临床痊愈的门诊患者，约63.3%的患者存在低能量的症状［6］。

老年人疲乏特点多为限制性疲乏，即卧床至少半天和（或）由于疲乏停止日常活动持续3个月或更长。有研究显示限制性疲乏在社区生活的老年人中最常见，尤其在75～84岁的女性中，伴有身体虚弱或抑郁症组比对照组有更高的限制性疲乏发病率［7］。在另外几项研究中同样发现女性疲乏比男性疲乏多见，且女性疲乏程度比男性疲乏程度明显为高［8］。

疲乏可以用来预测抑郁症的发生。一项前瞻性研究提示，既往经历过≥2周无法解释的疲乏的个体，相比于无这种体验的个体有更高的罹患重度抑郁的风险；而基线时期的抑郁会增加随访12个月内出现无法解释的疲劳风险［9］。在一项313例随访10年的研究中，疲乏是发展出慢性抑郁的最有效预测因子［10］。

2 疲乏的神经生物学

对老年抑郁症疲乏感的神经生物学研究较少，但对其他疾病患者疲乏症状的研究结果提示大脑功能区域及多种生物因素均与疲乏相关症状产生有关。

对卒中患者疲乏症状的研究提示皮层下、丘脑、下丘脑、垂体、基底核、脑干等区域均与疲乏相关症状产生有关［11］，其中中脑边缘系统多巴胺通路可能是动机的关键调节器，多巴胺能活性降低与抑郁症患者动机减退、快感缺乏及兴趣减退有关；而疲乏相关的认知障碍则与向纹状体和后扣带回皮层的多巴胺能转运不足有关［12］。腹侧纹状体和前额皮质同样被认为是重要的多巴胺能功能区，参与动机与情绪功能。背外侧前额叶作为执行功能中心，其活性降低同样被认为与疲乏相关症状有关。其他临床证据还有，帕金森病的多巴胺能神经元退行性变，患者同样时常会有疲乏的主诉［13］。

除了多巴胺能神经元参与，去甲肾上腺素可能与疲乏症状相关。如地昔帕明（一种高选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂）与帕罗西汀以及安慰剂相比，有更早且程度更强的对抗行动迟缓的效果。瑞波西汀，另一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂同样被发现比氟西汀及安慰剂有更强的改善动机的效果［10］。另外，在系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）相关疲乏的研究中发现，患者接受IL-6受体阻滞剂报道疲乏感明显解除［14］，而在健康个体注射IL-6产生疲乏感［15］。表明这些阻滞剂通过不清楚的生物路径干预从而减轻疲乏感。

下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的破坏可能会产生疲乏，在慢性疲劳综合征（CFS）功能评价研究中发现HPA功能减退的证据［16］，同样在抑郁症、系统性硬化和乳腺癌存活者并长期伴有疲乏感患者中也有对压力和HPA轴功能紊乱导致的迟钝皮质醇反应的报道［17］。而疲乏的基因研究大多关注于感染后的疲乏，尽管CFS疾病中的基因已被标记［18］，但这些研究仍存在缺陷，病例数偏少，未在特殊基因中持续观察。乳腺癌幸存者的研究显示有疲劳和无疲劳患者基因表达不同［19］，但目前尚无老年抑郁症患者有疲劳和无疲劳基因表达是否相同的相关研究。

抑郁疲乏症状的生物学机制尚未明确，但有多条神经通路和多种神经递质可能与此有关。对此进一步的涉及神经心理、神经生化、神经内分泌以及脑影像的研究能够帮助找到抑郁疲乏症状的神经生物学异常及其临床意义。

3 老年抑郁症疲乏的影响因素

关于老年人的研究发现，孤独的人比基本不感觉孤独的人更易抑郁和疲乏，且抑郁情绪逐渐严重，疲乏症状也逐渐

4 老年抑郁症疲乏的测量

疲乏作为抑郁症的残留症状，已引起较多研究者和临床医师的关注，关于老年抑郁症相关疲乏的具体评估方法尚无统一标准。Louis S等采用抑郁症相关疲乏问卷（FAsD），此问卷是根据文献研究、临床医师访谈、团体与患者认知访谈编写而成，初次在抑郁症患者中进行心理测量，获得较好的可靠性、信度和因素框架。其与简明疲乏量表（BFI）有较多相似之处在于两者均是关于疲乏的问卷，不同的是BFI最初根据癌性疲乏而设计的，带有减少疼痛的框架条目。相反，FAsD的制定是根据抑郁症患者接受的语言，心理评估有目标患者，通常被推荐为PRO测量工具。BFI仅作为总分来支持原始研究中的标志性因素模型。FAsD包括不同体验和影响的评估，涉及两个维度的评分，可为抑郁症疲乏对患者造成生活影响的评估提供一种较好的方法。因此，尽管BFI和FAsD之间存在较多重叠，但在抑郁症的研究中FAsD可能更占优势。其他抑郁症疲乏评估还有疲劳严重程度量表（FSS），多用于躯体疾病相关疲乏与疾病活动关系的研究，通常在老年人的评估中，克朗巴赫a系数通常设为0.93［27］。

5 疲乏症状的治疗

抗抑郁药物特殊针对疲乏相关症状的效果尚缺乏足够的研究。理论上，能够增加上述通路中去甲肾上腺素和多巴胺浓度的药物均能达到良好的效果，因此，文拉法欣、安非他酮、氟西汀、舍曲林等均应达到理想的效果，不过对此的相关验证并不充分。安非他酮能够提高前额皮层及其他脑区的多巴胺及去甲肾上腺素浓度，因此，可能对缺乏能量、疲乏及执行能力等症状有良好的效果［2］。Papakostas等合并分析6项应用安非他酮和SSRI类药物治疗困倦和疲劳的研究，结果发现，在初始疲劳症状严重程度相同的情况下（以HAMD第13条目评估），经过6周的治疗，安非他酮或SSRI类药物治疗组疲劳程度改善均优于安慰剂组，安非他酮组更优于SSRI类药物组；进一步的数据分析发现，在所有获得临床痊愈的患者中，使用安非他酮的患者存在疲乏的残留症状的几率更小［28］。这提示安非他酮有更好的改善疲乏症状的作用，这尚需要更多的数据研究提供支持。托莫西汀是一种新型的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，常被用来增强SSRIs或SNRIs药物疗效，同样也可能起到改善疲乏症状的效果。如Papakostas等验证其作为增效剂改善疲乏症状的效果，但该研究样本量较小，限制其结果的意义［29］。另外，Michelson等在舍曲林治疗效果不佳的患者中使用托莫西汀，并未获得整体抑郁情况的改善［30］。以外，Fava等通过随机对照研究发现，莫达非尼能够起到中度改善疲乏症状的效果，而与安慰剂相比，常见的不良反应仅有恶心及神经过敏［31］。莫达非尼可能通过影响脑内的儿茶酚胺浓度，抑制多巴胺和去甲肾上腺素的转运，增强细胞外谷氨酸、5-羟色胺、组胺的聚集，同时激活增食欲素系统，降低新皮层的γ氨基丁酸活性等方式起作用［32］。毫无疑问，无论是托莫西汀还是莫达非尼其作用均需要更进一步的研究证实。其他中枢神经系统兴奋剂，如安非他命和哌甲酯也被应用治疗抑郁的疲乏、困倦等症状。这些兴奋剂除能够阻断去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取以外，还可以通过阻碍这些神经递质转运增加其释放；有研究者使用其治疗HIV患者的疲劳，取得良好的效果［33］，但并未见在抑郁症患者中应用的研究。同时，这类药物同样作用于皮层下的边缘系统，如伏隔核，可能带来成瘾问题。

除上述可选药物治疗以外，一些物理治疗同样可能取得效果，如中医的针灸治疗。张越林采用针刺百会、关元、三阴交、足三里为主穴，阎虹等采用百会、内关、足三里为主穴，辩证加减。相关研究及对国内外文献综述提示，针灸能够改善慢性疲劳综合征的疲乏症状［34-35］。Kim等同样应用中医针灸方法，以百会、风池等为主穴，通过随机对照研究，也发现为期4周的针灸治疗可以改善慢性疲劳综合征患者的疲乏症状［36］。

综上，疲乏是抑郁症患者中常见且重要的临床症状，值得科研以及临床关注；对于疲乏症状的最佳治疗需要与患者的症状特点相匹配，其治疗应当考虑针对与疲乏相关的神经生化障碍；对于该症状的神经生物学特点的进一步研究有助于更深入认识和应对疲乏问题，同时有助于抑郁症研究和治疗的进步。

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310053 浙江中医药大学（汪宏）310014 浙江省人民医院（于恩彦）

*通信作者加重［20］，同样在两组老年人的纵向研究中也得到高度一致的结果［21］。

在其他躯体疾病相关疲乏的研究中，如帕金森相关疲乏研究发现疲乏与疾病的病程、严重度、多巴胺药物剂量均无相关性［22］，而与淡漠有关［23］。在Moldovan研究中也提出，疼痛和抑郁是红斑狼疮疲乏的主要表现，与精力无相关性，疾病的活动可以通过影响其他方面而导致疲乏，如疾病较强的活动性可以产生疼痛和抑郁，反过来加重疲乏［24］，但从较多研究的观察发现，仅从缓解疾病活动性的角度并不能改善疲乏和精力。Wang等［25］报道，疲乏与抑郁症间存在较强烈联系，疲劳严重程度量表（FSS）和系统性红斑狼疮疾病活动度评分（SLEDAI）间无明显关系。随后的一系列研究通过SF-36和高单向得分点显示疲乏与虚弱的身体状况有较大关系［26］。以上研究表明老年抑郁症疲乏影响因素主要在于抑郁症本身及其身体状况的虚弱。