SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者的心血管保护作用

杨 扬，任建功*

（兰州大学第二医院内分泌代谢科，甘肃 兰州 730030）

SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者的心血管保护作用

杨 扬，任建功*

（兰州大学第二医院内分泌代谢科，甘肃 兰州 730030）

心血管事件是2型糖尿病患者主要的并发症，也是其死亡的首要原因。在2型糖尿病的治疗中，应优先选择具有心血管获益的药物。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2抑制剂）目前已应用于2型糖尿病患者的治疗，大量的临床及基础实验证实，SGLT2抑制剂不仅具有降糖作用，还能够减重、降低血压、尿酸及尿蛋白水平，改善血脂异常等，使心血管事件的相对风险降低，且不增加低血糖的风险。本文主要针对SGLT2抑制剂对于心血管的保护作用作一综述。

2型糖尿病；SGLT2抑制剂；心血管疾病

2型糖尿病是以进行性胰岛素分泌缺陷或相对不足伴胰岛素抵抗从而引起血糖升高为特征的慢性非传染性疾病。随着社会经济发展、人们生活方式的改变及人口老龄化，2型糖尿病与心血管疾病已成为全球重要的公共卫生问题，二者互相影响，互为因果。2型糖尿病是心血管事件发生发展的主要危险因素[1]，心血管并发症则更是2型糖尿病患者死亡的首要原因。糖尿病患者与非糖尿病人群相比，发生心血管疾病的风险及死亡率增加数倍[2]。2 型糖尿病的心血管并发症包括冠状动脉疾病、心力衰竭、心肌病变等，与其相应的危险因素包括高血糖、血脂异常、肥胖、高尿酸血症、高血压、血管内皮功能紊乱等。目前国内外2型糖尿病防治指南均推荐，对于2型糖尿病患者，在兼顾降糖有效性的同时必须加强心血管危险因素的综合管理，优先选择具有心血管获益证据的药物，从而最大限度地降低心血管事件及死亡风险[3]。

SGLT2抑制剂是近几年倍受关注的一类新的口服降糖药，这类药物通过选择性地抑制肾脏近端小管SGLT2对葡萄糖的重吸收，促进尿糖的排泄，从而达到降低血糖及HbA1c的目的[4]。该药除了降血糖，还具有减重、降低血压、尿酸及尿蛋白水平，改善血脂异常等作用，对2型糖尿病患者的心血管系统具有一定保护作用，由于其作用机制与传统降糖药物不同，该类药物发挥作用不依赖于胰岛素水平，且不良反应小、安全可靠，在2型糖尿病的任何阶段均可能被应用。恩格列净则是第一个通过CVOT证实明确具有心血管获益的SGLT2抑制剂，EMPA-REG OUTCOME（Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients）研究结果显示，与安慰剂相比，恩格列净可使心血管事件死亡相对风险降低38%，猝死事件减少31%，心力衰竭住院率降低35%[5]。本文主要针对SGLT2抑制剂对于心血管的保护作用作一综述。从以下几点简要分析其益处。

1 SGLT2抑制剂的降糖作用

研究表明，高血糖损害血管内皮，导致血管长期处于炎症与高凝状态，最终引起动脉粥样硬化[6]，高血糖及胰岛素抵抗使得晚期糖基化终末产物形成并沉积于血管壁，且与氨基酸残基相互作用导致胶原交联，最终加速动脉粥样硬化[7]，另外，内皮血管持续性释放的一氧化氮可稳定血压，预防粥样硬化，胰岛素抵抗参与破坏一氧化氮的形成并降低其生物学利用度，引起内皮功能紊乱和炎性因子释放，这也加速了动脉粥样硬化的发展。故对于初发的2型糖尿病患者，严格控制血糖对降低心血管事件的风险非常重要。但是，对于合并有心血管疾病的2型糖尿病患者，一旦发生低血糖则会有诱发心梗、心律失常、猝死等风险的可能，故降糖的安全性也至关重要。

SGLT2抑制剂通过减少肾脏的葡萄糖重吸收而起到降糖作用，既不会促进胰岛β细胞分泌胰岛素，也不会影响患者对低血糖的反应，其发挥降糖作用也不依赖于胰岛素，所以它引起低血糖的风险低[8]。同时，SGLT2 抑制剂降低血糖后可改善高糖毒性，恢复正常组织对胰岛素的反应能力，并进一步恢复原本潜在的β细胞损伤，延缓了T2DM的进展[9-11]，使患者获益。一项为期26周的多中心，Ⅲ期临床试验中[24]，584例2型糖尿病患者每日口服坎格列净100 mg、300 mg及安慰剂治疗26周后，坎格列净100 mg和300 mg组的HbA1c水平基线变化值与安慰剂组相比有明显下降，分别为-0.77%，-1.03%，和0.14%（P＜0.001）。研究[12]表明，SGLT2抑制剂单独治疗使HbA1c下降约0.37%～1.16%，多项随机双盲安慰剂对照试验[13-18]均证实，SGLT2抑制剂能显著降低2型糖尿病患者的HbA1C及空腹血糖，无论其是否合并有心血管疾病，都不会增加低血糖的发生风险并且耐受性良好。与常用的口服降糖药相比较，SGLT2抑制剂的降糖疗效与二甲双胍相当，优于磺脲类及DPP-4抑制剂[19-22]。而在二甲双胍单药治疗血糖控制不理想的2型糖尿病患者中，达格列净联合二甲双胍治疗102周后证实达格列净联合二甲双胍治疗可长期有效控制血糖并减轻体重，未增加低血糖风险[25]。

2 SGLT2抑制剂的降压作用

高血压是常见的2型糖尿病合并症，二者同时存在会进一步增加糖尿病心血管病变及微血管并发症的发病风险。高血压在2型糖尿病心血管病变发病过程中也起着重要作用，是2型糖尿病患者心血管病变最常见的高危因素，并且2型糖尿病和高血压又互为对方发展的独立危险因素[26-27]。

SGLT2抑制剂抑制葡萄糖重吸收的同时也抑制了钠离子的重吸收，通过排钠利尿作用降低患者的收缩压和舒张压，同时抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），降低动脉硬化程度，达到降压效果[29]。研究[30]显示，SGLT2抑制剂可使收缩压平均降低4.45 mmHg。日本完成的一项随机、双盲、多中心对照研究中，将271名年龄≥20岁、HbA1c为7%～10%且无药物治疗，仅靠饮食及运动控制血糖的2型糖尿病患者随机编入坎格列净100 mg（qd）、200 mg（qd）以及安慰剂组，研究结果显示，坎格列净100 mg（qd）、200 mg（qd）及安慰剂组治疗24周后的收缩压变化分别为-7.88 mmHg、-6.24 mmHg和-2.72 mmHg（P＜0.05）。另一项研究[32]显示，坎格列净能降低患者收缩压，其100 mg（qd）组与300 mg（qd）组的平均降压幅度分别为3.3 mmHg和4.5 mmHg，呈剂量相关性。另有研究[33]发现，达格列净治疗组与安慰剂组相比，收缩压和舒张压分别下降高达5.7 mmHg和3.3 mmHg。在对823名2型糖尿病合并高血压患者的24 h动态血压监测中发现[34]，与安慰剂组相比，依帕列净10 mg剂量组和25 mg剂量组血压分别下降2.95 mmHg和3.68 mmHg。

3 SGLT2抑制剂改善血脂异常及减重的作用

超重和肥胖常与高血压、糖尿病、脂质代谢紊乱、动脉粥样硬化等同时出现，形成心血管事件的危险因素聚集，被认为是高血压、糖尿病和冠心病的重要危险因素[35-37]。BMI每升高1 kg/m2，男性和女性心力衰竭危险因素则会提高5%和7%[38]。2型糖尿病患者合并肥胖多伴有脂类代谢异常，表现为低密度脂蛋白（LDL）升高、甘油三酯（TG）增高和高密度脂蛋白（HDL）降低。血脂异常与高血糖共同加速血管内皮细胞的损伤，在心血管事件的发生发展中起到始动作用。因此控制体质量、改善血脂异常可以有效降低心血管事件的发生率。

SGLT-2抑制剂治疗可以使2型糖尿病患者的体重下降，早期的体重下降可能与其渗透性利尿作用所引起液体丢失相关，但体重的持久性下降则是由于SGLT2抑制剂使尿糖增加而减少了患者体内的卡路里，SGLT2抑制剂可使肥胖的2 型糖尿病患者每天丢失约300～400 kcal及80～90 g葡萄糖[40]，同时葡萄糖的排泄使体内物质代谢从糖代谢转换为脂代谢的过程增加，从而导致脂肪的净利用率增加，使体内的脂肪含量减少。下降的体质量则主要来源于脂肪组织，且内脏脂肪的减少相比皮下脂肪组织的减少更显著[39]。一项为期104周的Ⅲ期临床试验[41]显示，在1450名服用二甲双胍的2型糖尿病患者中，应用坎格列净100 mg、300 mg和格列美脲治疗104周后观察发现：在体质量改变方面，与格列美脲组（+0.9%）相比，坎格列净组（-4.1%～-4.2%）体质量明显下降。在临床对照实验中[42]，单独使用坎格列净100 mg/d和300 mg/d可降低体重1.9～3.3 kg，且减少的主要是脂肪组织。在使用二甲双胍治疗但血糖控制不佳的患者中，分别经达格列净或格列吡嗪治疗52周后观察发现，在体质量的变化方面，达格列净组体质量水平降低了3.2 kg，而格列吡嗪组的体质量水平增加了1.4 kg[43]。一项为期24周的临床试验[44]发现依帕列净单药治疗能使患者体质量下降1.9 kg～2.1 kg。

SGLT-2抑制剂能够增加高密度脂蛋白及降低低密度脂蛋白及甘油三脂的水平[45]。研究[46]显示，托格列净能增加血清脂联素和高密度脂蛋白水平。有研究[44,47-48]证实，依帕列净也可轻微升高高密度脂蛋白、降低或不影响低密度脂蛋白。

4 SGLT2抑制剂降低血尿酸的作用

血尿酸水平增高是心血管事件的一个独立危险因素，2型糖尿病患者伴随着肥胖及血液粘稠等会引起血尿酸水平升高，血中尿酸水平升高使肾脏血管收缩，同时激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致高血压。长期高尿酸血症可引起致密斑一氧化氮水平降低，从而使内皮功能紊乱和炎性因子释放，导致动脉粥样硬化，还可引起血管平滑肌细胞增生[49]，进而引发心血管并发症的发生。高尿酸血症不仅是2型糖尿病合并心血管并发症的危险因素之一，也能作为心血管疾病的预测指标之一[50]。

SGLT-2抑制剂可增加尿酸的排泄使血尿酸的水平降低达10%～15%，这是由于SGLT2使尿糖水平增加，尿液中的D-葡萄糖对肾小管尿酸转运蛋白及GLUT-9有抑制作用，使尿酸重吸收减少[51]。

5 SGLT2抑制剂对血流动力学的影响

SGLT2抑制剂对血流动力学的影响与其渗透性利尿、改变血液浓度和阻断RAAS等有关。2型糖尿病早期处于超滤过状态的原因之一是管球反馈的异常，从而导致肾脏对肾小球滤过的调节失常，SGLT2抑制剂可通过抑制SGLT2影响致密斑重置管球反馈，它抑制肾小管SGLT2对葡萄糖和Na+的重吸收，导致渗透性利尿，使远端小管Na+的量增加而刺激致密斑感受器，使入球小动脉收缩，肾小球内压持续降低，从而达到降低肾小球高滤过的作用[23]，进而延缓了2型糖尿病肾病的进展，保护肾功能，降低尿蛋白，维持全身水钠平衡，减少血容量，降低血压，从而降低心脏前后负荷，改善血流动力学，最终使心衰风险降低。另外，Lin等[28]的试验表明，恩格列净在降糖作用之外，还可以控制改善肥胖的2型糖尿病小鼠的心血管炎症和功能障碍。

6 总结与展望

SGLT2抑制剂在降糖的同时给2型糖尿病患者带来全面获益，较其他降糖药物具有明显优势，为血糖控制不佳的2型糖尿病患者提供了新的选择。目前相关基础及临床研究都表明SGLT2抑制剂可为2型糖尿病合并心血管疾病患者带来临床获益，且安全性和耐受性良好，表现出良好的前景，其可能出现的不良反应也已经得到重视和相关研究，为治疗带来新的希望。

[1]Di Angelantonio E,Kaptoge S,Wormser D,et al.Association of Cardiometabolic Multimorbidity With Mortality [J].JAMA,2015,314(1):52-60.

[2]Booth G L,Kapral M K,Fung K,et al.Recent trends in cardiovascularcomplications among men and women with and without diabetes [J].Diabetes Care,2006,29(1):32-37.

[3]洪天配,母义明,纪立农,等.2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者降糖药物应用专家共识.中国糖尿病杂志,2017,25(6):481-492.

[4]Kleta R,Stuart C, Gill F A, et al.Renal glucosuria due to SGLT2 mutations[J].Mol Genet Metab,2004,82(1):56-58.

[5]Zinman B,Lachin JM,Inzucchi SE.Empagliflozin,Cardiovascular Outcomes,and Mortality in Type 2 Diabetes[J].N Engl J Med,2016,374(11):1093-1094.

[6]Wong DT,Puri R,Richardson JD,et al.Myocardial'no-reflow'-diagnosis,pathophysiology and treatment[J].Int J Cardiol,2013,167(5):1798-1806

[7]Llaurado G,Ceperuelo-Mallafre V,Vilardell C,et al.Advanced glycation end products are associated with arterial stiffness in type 1 diabetes[J].J Endocrinol,2014,221(3):405-413.

[8]Vasilakou D,Karagiannis T,Athanasiadou E,et al.Sodiumglucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis[J].Ann Intern Med,2013,159:262-274.

[9]Ferrannini E,Muscelli E,Frascerra S,et al.Metabolic response to sodiumglucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients.J Clin Invest,2014,124(2):499-508.

[10]Merovci A,Solis-Herrera C,Daniele G,et al.Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity but enhances endogenous glucose production.J Clin Invest,2014,124(2):509-514.

[11]Polidori D,Mari A,Ferrannini E.Canagliflozin,a sodium glucose cotransporter 2 inhibitor,improves modelbased indices of beta cell function in patients with type 2 diabetes.Diabetolog ia,2014,57(5):891-901.

[12]Powell J,Miller SA,Taylor JR.Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors:the new option for diabetes mellitus management.South Med J,2015,108:82-90.

[13]Bailey CJ,Morales VEC,Woo V,et al.Efficacy and safety of Dapagliflozin monotherapy in people with Type 2 diabetes:A randomized double-blind placebo -controlled 102-week trial[J].Diabet Med,2015,32(4):531-541.

[14]Leiter LA,Cefalu WT,de Bruin TW,et al.Dapagliflozin added to usual care in individuals with type 2 diabetes mellitus with preexisting cardiovascular disease:A 24 - week,multicenter,rand omized,double-blind,placebo-controlled study with a 28 - week extension[J].J Am Geriatr Soc,2014,62(7):1252-1262.

[15]Ji L,Han P,Liu Y,et al. Canagliflozin in Asian patients with type 2 diabetes on Metformin alone or Metformin in combination with sulphonylurea[J].Diabetes Obes Metab,2015,17(1):23-31.

[16]Seino Y,Sasaki T,Fukatsu A,et al.Efficacy and safety of Luseogliflozinas monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus:A randomized,double-blind,placebo-controlled,phase 3 study[J].Curr Med Res Opin,2014,30(7):1245-1255.

[17]Kaku K,Watada H,Iwamoto Y,et al.Efficacy and safety of monotherapy with the novel sodium/glucose cotransporter-2inhibitorTofogliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus:Acombined Phase 2 and 3 randomized,placebocontrolled,double-blind,parallel-group comparative study[J].Cardiovasc Diabetol,2014,13(1):65.

[18]Rosenstock J,Cefalu WT,Lapuerta P,et al.Greater dose-ranging effects on A1C levels than on glucosuria with LX4211,a dual inhibitor of sodium glucose transporters SGLT1 and SGLT2,in type 2 diabetes on Metformin monotherapy[J].Diabetes Care,2015,38(3):431-438.

[19]Riser Taylor S,Harris KB.The clinical efi cacy and safety of sodium glucose cotransporter-2 inhibitors in aduhs with type 2 diabetes mellitus[J].J Human Pharmacol Drug Ther,2013,33(9):984-999.

[20]Scheen AJ,Paquot N.Metabolic effects of SGLT-2 inhibitors beyond increased glucosuria:a review of the clinical evidence[J].Diabetes Metab,2014,40(6):s4-S11.

[21]Nauck M A,Del Prato S,Meier J J,et al.Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin:a randomized,52-week,double-blind,active-controlled noninferiority trial[J].Diabetes Care,2011,34:2015-2022.

[22]杨哲普,毕会民.恩格列净与DDP4抑制剂治疗2型糖尿病疗效比较的Meta分析[J].医学研究杂志,2017,46(4):116-123.

[23]Vallon V,Gerasimova M,Rose MA,et al.SGLT2 inhibitor empagliflozin reduces renal growth and albuminuria in proportion to hy perglycemia and prevents glomerular hyperfiltration in diabetic akitamice[J].Am J Physiol Renal Physiol,2014,306(2):F194-204.

[24]Stenlof K,Cefalu WT,Kim KA,et al.Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise[J].Diabetes Obes Metab,2013,15(4):372-382.

[25]Bailey CJ,Gross JL,Hennicken D,et al. Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin:a randomized,double-blind,placebo-controlled 102-week trial[J].BMC Med,2013,11:43.

[26]Weber MA,Schiffrin EL,White WB,et al.Clinical practice guidelines for the management of hypertension in the community:a statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension[J].J Clin Hypertension(Gree nwich),2014,16(1):14-26.

[27]Aliarzadeh B,Meaney C,Moineddin R,et al.Hypertension screening and follow-up in children and adolescents in a Canadian primary care population sample:a retrospective cohort study[J].CMAJ Open,2016,4(2):E230-235.

[28]LIN B,KOIBUCHI N,HASEGAWA Y,et al.Glycemic control with empagliflozin,a novel selective SGLT2 inhibitor,ameliorates cardiovascular injury and cognitive dysfunction in obese and type 2 diabetic mice[J].Cardiovasc Diabetol,2014,13(1):1-15.

[29]Maliha G,Townsend RR.SGLT2 inhibitors:their potential reduction in blood pressure[J].J Am Soc Hypertens,2015,9(1):48-53.

[30]Vasilakou D,Karagiannis T,Athanasiadou E,et al.Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes:a systematic review and meta-analysis[J].Ann Intern Med,2013,159(4):262.

[31]Inagaki N,Kondo K,Yoshinari T,et al.Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes inadequately controlled with diet and exercise:a 24-week,randomized,double-blind,placebo-controlled,Phase III study[J].Expert Opin Pharmacother,2014,15(11):1501-1515.

[32]Weir MR,Januszewicz A,Gilbert RE,et al.Effect of canagliflozin on blood pressure and adverse events related to osmotic diuresis and reduced intravascular volume in patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Hypertens:Greenwich,2014,16(12):875.

[33]HEERSPINK HJ,PERKINS BA,FITCHETT DH,et al.Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes mellitus:cardiovascular and kidney effects,potentialmechanisms,and clinical applications[J].Circulation,2016,134(10):752-772.

[34]Tikkanen I,Narko K,Zeller C,et al.Empagliflozin improves blood pressure in patients with type 2 diabetes(T2DM) and hypertension[J].Diabetologia,2013,56(1S):377.

[35]刘 俊,郭 毅,刘 晴,等.超重、肥胖与2型糖尿病相关性的Meta分析[J].中国循证医学杂志,2013,13(2):190-195.

[36]韩战红,王明晓.高血压与超重和肥胖的关系[J].中国心血管病研究杂志,2006,4(10):738-739.

[37]宋秀华,陈会波,贺圣文.肥胖与冠心病关系的Meta分析[J].中国慢性病预防与控制,2011,19(4):348-350.

[38]Kenchaiah S,Evans JC,Levy D,et al. Obesity and the risk of heart failure[J].N Engl J Med,2002,347(5):305-313.

[39]Babu A.Canagliflozin for the treatment of type 2 diabetes[J].Drugs Today(Barc),2013,49(6):363-376.

[40]Hermansen K,Mortensen LS.Bodyweight changes associated with antihyperglycaemic agents in type 2 diabetes mellitus[J].Drug Saf,2007,30(12):1-127.

[41]Leiter LA,Yoon KH,Arias P,et al.Canagliflozin provides durable glycemic improvements and body weight reduction over 104 weeks versus glimepiride in patients with type 2 diabetes on metformin:a randomized,double-blind,phase 3 study[J].Diabetes Care,2015,38(3):355-364.

[42]Cefalu WT,Leiter LA,Yoon KH,et al. Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled withe metformin(CANTATA-SU):52 week results from a randomised,double-blind,phase 3 non—inferiority trial.Lancet,2013,382(9896):941-950.

[43]Nauck M A, Del Prato S, Meier J J, et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized,52-week, double-blind,active-controlled noninferiority trial [J].Diabetes Care.2011, 34: 2015-2022.

[44]Häring HU,Merker L,Seewaldt-BeckerE,et al.Empagliflozin as add-on to metformin inpatients with type 2 diabetes:a 24-week,randomized,double-blind,placebocontrolled trial[J].Diabetes,2014,37(6):1650.

[45]RUDOSFKY G,ROHWEDDER K,BALYCHEVA I,et al.Genitalinfektionen und zusammenhang mit dem bodymassindex bei patienten mit typ-2-diabetes-mellitus unter dapagliflozin[J].Diabetologie Und Stoffwechsel.2016,11(S01):947.

[46]Haneda M,Seino Y,Sasaki T,et al.Luseogliflozin,a SGLT2 inhibitor,as add-on therapy to 5 types of oral antidiabetic drugs improves glycaemic control and reduces body weight in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetologia,2013,56(Suppl 1):S384.

[47]Rosenstock J,Jelaska A,Frappin G,et al.Improved glucose control with weight loss,lower insulin doses,and no increased hypoglycemia with empagliflozin added to titrated multiple daily injections of insulin in obese inadequately controlled type 2 diabetes.Diabetes Care,2014,37(7):1815-1823.

[48]Ridderstrale M,Andersen KR,Zeller C,et al.Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes:a 104-week randomised,activecontrolled,double-blind,phase 3 trial.Lancet Diabetes Endocrinol,2014,2(9):691-700.

[49]Maiolino G,Pagnin E,Plebani M,et al.Uric acid and cardiovascularrenal disease risk.Insights from a human model opposite to hypertension[J].Int J Cardiol,2016,212:18-19.

[50]刘 燕.高尿酸血症与2型糖尿病合并心血管并发症的相关性[J].吉林医学,2014,(18):3941-3942.

[51]Chino Y,Samukawa Y,Sakai S,et al.SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria[J].Biopharm Drug Dispos,2014,35(7):391-404.

R542.2

A

ISSN.2095-6681.2017.26.15.04

任建功

本文编辑：刘欣悦