肱骨外上髁炎病因与发病机制的研究进展

代飞向明

·综述·

肱骨外上髁炎病因与发病机制的研究进展

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肱骨外上髁炎由Runge[1］于1873年首次报道，1882年Morris[2］提出伸肌附着处疼痛是经常反手击球所致,“网球肘”的命名由此衍生而来。肱骨外上髁炎是肘关节常见疾病，肱骨外上髁部局限性疼痛为主要症状。其发病率为1%～3%，无明显性别差异，惯用手更易发病，发病率随着年龄的增大，峰值在30～50岁，平均年龄为42岁。该病通常具有自限性，大部分患者只需要简单的处理止痛，不需要更多的治疗，80%～90%的患者能在1～2年内自行恢复[3-7］，但是部分患者会出现难治的持久性疼痛症状。由于肱骨外上髁炎发病机制仍不够明确，临床中对肱骨外上髁炎疼痛的治疗多为对症治疗，特别是难治性网球肘，效果多不理想。因此探讨肱骨外上髁炎的发病机制具有重要意义，可为临床诊断、治疗及药品开发与使用等提供重要的指导作用。

一、病因学

肱骨外上髁炎,又称“网球肘”，与网球运动相关，据报道[8］10%～50%的网球运动员会在其职业生涯的某一阶段出现肱骨外上髁疼痛，在网球运动员中，男性比女性更易患病。目前认为，其患病的主要原因是桡侧腕短伸肌的反复负荷、过度劳损，网球、乒乓球、羽毛球等都是引起肱骨外上髁炎的常见运动。这类运动引起肱骨外上髁炎主要原因有[9］：（1）不正确的技术动作（反手击球时的翻腕动作，步伐调整不正确，击球过慢或翻肘导致从前臂伸肌发力而不是核心肌群或肩袖）；（2）运动时间过长；（3）运动频率增加；（4）球拍柄的尺寸（影响持拍臂的前臂应力）；（5）球拍重量。因此，在运动中规范技术动作、选择合适的球拍、运动适量，避开这些因素能帮助降低患病的可能性或减轻症状。

虽然此病与网球运动等球拍运动相关，但也常在长期从事单一繁重体力活的劳动者中出现，如打字员、钢琴表演家、纺织工人、经常使用重锤的工人等。因为每天手持工具超1 kg、负重超20 kg超过10次或重复屈肘伸肘、伸腕运动超2 h都会增加桡侧腕短伸肌负荷，引起肌腱慢性劳损[10-11］，故长期从事手工作业的人也经常受肱骨外上髁疼痛困扰。

除了肘关节活动外，随着研究的深入，基因表达（遗传因素）和高糖血症都被证实是外上髁炎的危险因素。2015年Altinisik等[12］首次报道COL5A1基因的BstUI和DpnII变体是网球肘危险因素。他们发现实验组BstUI A1和DpnII B2等位基因频率明显高于对照组，因此携带COL5A1基因BstUI A1和DpnII B2等位基因的人患网球肘的可能性更高。这是肱骨外上髁炎遗传因素相关研究的重大突破，但其具体机制还需进一步探讨。高糖血症也是引起外上髁炎的重要原因，2010年的一项研究[13］发现慢性高糖血症患者（HbA1c≥6.5）患肱骨外上髁炎的风险是正常人（HbA1c ＜5.5）的 3.37 倍（95%CI：1.16～8.56）。近年来的研究表明基因表达和高糖血症与肱骨外上髁炎有着密切的联系，这也成为肱骨外上髁炎发病机制新的研究方向。

二、病理生理学

关于肱骨外上髁炎的病理机制争议一直很多，在上世纪90年代，主要集中为四种学说[14］，即微血管神经束卡压学说、伸肌总腱起始部损伤学说、环状韧带创伤性炎症变性学说、桡神经分支受累学说。争议的焦点主要集中在是否有肌腱炎症、具体病变部位及原因、疼痛产生机制等方面。直到1999年，Kraushaar和Nirshl[15］的研究提出肱骨外上髁炎是以退行性变化为特征的肌腱变性，这一理论是伸肌总腱起始部损伤学说的发展，获得了多数学者的认可。

（一）肌腱变性的特点与分期

1999年，Kraushaar和 Nirshl[15］在显微镜下的 9例病变组织中发现了断裂的胶原纤维、成纤维细胞以及无功能的血管组织，他们的研究证明该病的病变组织是由成纤维细胞组织、增生血管组织构成，缺乏炎症反应常见的巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等炎症性细胞。因此,认为肱骨外上髁炎是以退行性变化为特征的肌腱变性，而不是肌腱组织炎症反应引起的肌腱炎。显微镜下其病理变化主要是由幼稚无序的胶原纤维构成，同时有分化不成熟的成纤维细胞及血管、肉芽组织长入，取代排列整齐的正常腱性纤维的特有退行性变化。其病变部位主要在桡侧腕短伸肌的肌腱起点处。其肌腱变性过程被分为四个阶段[15］：

1.阶段1：早期出现的一种急性炎性反应。这一阶段为肌腱发炎，仅在该阶段出现，实际上这就是大多数临床医师指的肌腱炎，通过适当干预措施能完全恢复。

2.阶段2：如果损伤持续，则会在组织病理中出现成纤维细胞集中、血管增生、胶原蛋白混乱，即“血管成纤维细胞增生”，逐渐侵入正常肌腱纤维组织，导致肌腱变性。这是患者接受治疗的最常见的阶段。

3.阶段3：持续的病理改变导致肌腱结构局部或完全的破坏。

4.阶段4：肌腱表现出阶段2或阶段3的损伤特点，并伴有其他相关改变，如纤维化、散乱胶原组织的软基质钙化以及硬骨质的钙化。

（二）肌腱变性原因

肌腱的微小撕裂是肌腱变性的基础。正常的肌腱应力会增加交联和胶原沉积[15］，稳固肌腱生物力学强度，但当应力超过了肌腱的限度就会产生微小的撕裂，而持续的微小撕裂累积到一定程度则引起肌腱变性。

肌腱变性的主要原因是肌腱的反复负荷、过度劳损。肌腱和肌肉相比，缺少血液供应，当肌肉反复长期收缩，肌腱容易缺血，产生氧自由基等再灌注损伤[16］，所以肌腱对损伤的耐受程度更差，更容易劳损发生变性。另外，重复运动能使肌腱增加10%的温度，这也可能是使肌腱受损的原因之一。从分子生物学理论[17-18］来看，肌腱的反复劳损会引起氧化应激作用，导致细胞的过度凋亡，进而破坏肌腱基质的完整性，诱发基质金属蛋白酶和裂解蛋白酶的激活，影响基质重塑，导致肌腱自我修复失败，出现肌腱退变。

虽然肌腱的反复负荷、过度劳损是肌腱变性的主要原因，但是研究表明还有其他原因。未充分使用或应力遮挡可能会使部分肌腱长期处于低负荷量的状态[19］。因此，当桡侧腕短伸肌在活动中未充分使用或处于应力遮挡而未得到应有的锻炼，会导致肌腱结构弱化，使其更容易受伤。另外，肱骨外上髁疼痛一体化模型[20］显示，剪切力相对于张力，会导致桡侧腕短伸肌止点的纤维软骨逐渐形成。基于这一理论，桡侧腕短伸肌止点的纤维软骨形成会弱化骨连接，进而可能促进肌腱变性的产生。上述两个理论为引起腱变性提供了另外的可能，但相关理论还不明确，还需进一步研究探讨，此外，包括基因表达的改变等理论也仍在进一步研究中。

三、疼痛机制

虽然肱骨外上髁炎早期有炎症反应，其受损的肌腱结构会出现多个微小撕裂的退化，但是这些不足以解释患者疼痛症状的变化，特别是顽固性网球肘的慢性或异常疼痛。目前，研究发现神经化学反应、神经卡压、肌腱缺损引起的疼痛恐惧等都可能与肱骨外上髁炎的疼痛有关。

（一）神经化学反应

2000年，Alfredson等[21］学者在疼痛症状持续22.7个月的慢性网球肘患者的桡侧腕短伸肌中发现了显著水平的P物质（substance P，SP）和降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）。SP是痛觉传入神经末梢释放的兴奋性神经递质，也是神经致敏的产物之一，具有传递痛觉信息、产生疼痛及镇痛作用，其释放与局部的神经源性炎症密切相关。CGRP是一种哺乳动物神经肽，存在于外周、中枢神经系统感觉神经纤维末梢及组织器官中，有促进SP释放且明显增强其活性的作用，也是内源性物质中最强的血管扩张剂[22-23］。SP和CGRP在网球肘患者桡侧腕短伸肌的发现为网球肘疼痛机制提供了一种可能。随着研究的深入，多个研究[24-25］在疼痛组织中发现神经激肽1受体分布活跃，这表明SP对这个区域的神经是有影响的，神经激肽1受体及其主要的兴奋剂SP可能在周围组织的疼痛反应上起关键作用。

但是，另一项研究[26］在8例疼痛症状平均持续时间达23个月的顽固性网球肘患者的病变组织切片中发现，通过染色PGP9.5的显示，桡侧腕短伸肌下有一个明显的血管周围神经分布模式，大部分神经分布与交感神经相对应（NPY阳性），缺乏感觉神经（CGRP、SP阳性）参与。该结果与以往的研究结果（CGRP、SP活跃）不同，出现这种差异的原因还不明确，因为研究中的变量较多，可能是由于活检部位以及症状持续时间的不同造成的，具体原因还需进一步的研究论证。

除了SP和CGRP，谷氨酸也是参与疼痛传递的关键代谢物和神经递质，谷氨酸不仅通过其众多受体在外周痛觉纤维敏感性（外周敏化）调节中起重要作用，还在周围的脑和脊髓痛觉传递的敏感性（中枢敏化）起着关键的作用。外上髁炎疼痛一定程度上是由于谷氨酸等神经递质的浓度增加，从而引起异常疼痛反应[27-28］。

综上所述，SP、CGRP、谷氨酸等神经递质在网球肘慢性或异常疼痛中发挥着重要作用，能部分解释疼痛机制，但问题还有很多，其具体机制还不够清楚，还需进一步研究。

（二）其他相关因素

神经卡压可能是引起肱骨外上髁疼痛的原因。伸肌总腱，尤其是桡侧腕短伸肌可能会对桡神经的后支形成压迫。研究发现[29］，桡侧腕短伸肌可能形成包绕桡神经后支的腱性或肌性桥，肌肉反复收缩会加重这种压迫从而引起外上髁局部疼痛。这是微血管神经束卡压学说的一支，也为手术松解用于治疗网球肘提供了理论依据。

肌腱缺损引起的疼痛恐惧也可能导致外上髁炎出现剧烈疼痛。由于未充分使用或应力遮挡，使肌腱长期处于低应力活动下可能也导致肌腱变薄弱，更容易受损伤。对长期患有外上髁炎的患者的桡侧腕短伸肌的组织病理学研究[20］显示有纤维缺损、坏死以及肌纤维再生的迹象，这种肌肉未得到充分使用引起的缺损可能导致疼痛相关抑制或者疼痛恐惧，进而使患者感到剧烈疼痛。

四、小结与展望

肱骨外上髁炎是以肱骨外上髁局部疼痛为主要症状的临床常见肘关节疾病。由于其病理原因、疼痛机制尚不明确，临床上治疗方法很多，以缓解症状为主，疗效多不确切。目前，多数学者认为，肱骨外上髁炎是一种退行性改变的肌腱变性。其退变的基础是肌腱的微小撕裂，其主要原因是工作、运动中侧腕短伸肌的反复负荷、过度劳损。而相关基因表达、生物力学的改变等也会引起肌腱变性，但其相互作用有待进一步深入探讨。SP、CGRP、谷氨酸等神经递质介导的神经化学反应可能在网球肘慢性或异常疼痛中发挥着重要作用，神经卡压和肌腱缺损引起的疼痛恐惧或疼痛抑制也为其疼痛机制提供了新的可能，但具体机制还需进一步研究。综上所述，目前的研究能部分解释肱骨外上髁炎的发病机理，但仍有争议，还有许多问题尚待研究。探讨肱骨外上髁炎的相关发病机制对其进一步临床诊断与治疗、药品开发与使用等具有指导意义。

[1]Runge F. Zur genese und behandlung des schreibe kranfes [J］.Bed Klin Worchenschr , 1873（10）: 245-248.

[2]Morris H. Note on the treatment of abscess in bone [J］. Br Med J, 1882, 2（1130）: 360-362.

[3]Ho C.Extracorpeal shock wave treatment for chronic lateral epicondylitis[J］.Issue Emerg Health Technol ，2007，96：1-4.

[4]Chard MD，Hazleman BL.Tennis elbow--a reappraisal[J］.Br J Rhematol，1989，28（3）：187-190.

[5]Boyd HB, McLeod AC Jr.Mcleod AC.Tennis elbow[J］. J Bone Joint Surg（Am），1973，55（6）：1183-1187.

[6]Waseem M, Nuhmani S, Ram CS, et al. Lateral epicondylitis: A review of the literature[J］. J Back Musculoskelet Rehabil,2012, 25（2）: 131-142.

[7]Labelle H, Guibert R, Joncas J，et al.Lack of the scientific evidence for the treatment of the lateral epicondylitis of the elbow[J］. J Bone Joint Surge Br，1992，74（5）：646-651.

[8]Brummel J, Baker IC, Hopkins R, et al. Epicondylitis: lateral[J］. Sports Med Arthrosc, 2014, 22（3）: E1-E6.

[9]Smidt N, van der Windt DA. Tennis elbow in primary care[J］.BMJ，2006，333（7575）：927-928.

[10]Van Rijn RM, Huisstede BM, Koes BW. Associations between work-related factors and specific disorders at the elbow: a systematic literature review [J］. Rheumatology, 2009, 48（5）:528-536.

[11]Herquelot E, Bodin J, Roquelaure Y, et al. Work-related risk factors for lateral epicondylitis and other cause of elbow pain in the working population[J］. Am J Ind Med, 2013, 56（4）:400-409.

[12]Altinisik J, Meric G, Erduran M, et al. The BstUI and DpnII variants of the COL5A1 gene are associated with tennis elbow[J］. Am J Sports Med, 2015, 43（7）: 1784-1789.

[13]Otoshi K, Takegami M, Sekiguchi M, et al. Chronic hyperglycemia increases the risk of lateral epicondylitis: the Locomotive Syndrome and Health Outcome in Aizu Cohort Study （LOHAS）[J］. Springerplus, 2015, 407（4）:1-9.

[14]杜心如，刘建丰，徐恩多．肱骨外上髁炎病理研究的进展[J］．中华手外科杂志，1995，9（11）：67-69．

[15]Kraushaar BS，Nirschl RP. Tendinosis of the elbow （tennis elbow）: clinical features and findings of histological,immun ohistochemical,and electron microscopy studies [J］. J Bone Joint Surg （Am），1999，81（2）：259-278.

[16]Boushel R, Langberg H, Green S, et al. Blood flow and oxygenation in peritendinous tissue and calf muscle during dynamic exercise in humans[J］. J Physiol, 2000, 524（1）:305-313.

[17]Sharma P, Maffulli N. Tendon injury and tendinopathy: healing and repair[J］. J Bone Joint Surg Am, 2005, 87（1）: 187-202.

[18]魏传付，王予彬，王惠芳．肌腱腱病发病机制的分子生物学研究进展[J］．中国康复医学杂志，2011，26（1）：90-92．

[19]Kannus P. Etiology and pathophysiology of chronic tendon disorders in sports[J］. Scand J Med Sci Sports, 1997, 7（2）:78-85.

[20]Coombes BK, Bisset L, Vicenzino B. A new integrative model of lateral epicondylalgia[J］. Br J Sports Med, 2009, 43（4）:252-258.

[21]Alfredson H, Ljung BO, Thorsen K, et al. In vivo investigation of ECRB tendons with microdialysis technique-no signs of inflammation but high amounts of glutamate in tennis elbow[J］. Acta Orthop Scand, 2000, 71（5）: 475-479.

[22]Richardson JD, Vasko MR. Cellular mechanisms of neurogenic inflammation[J］. J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302（3）:839-845.

[23]Connor TM, Connell J, Brien D, et al. The role of substance P in inflammatory disease[J］. J Cell Physiol, 2004, 201（2）:167-180.

[24]Ljung BO, Alfredson H, Forsgren S. Neurokinin 1-receptors and sensory neuropeptides in tendon insertions at the medial and lateral epicondyles of the humerus-studies on tennis elbow and medial epicondylalgia[J］. J Orthop Res, 2004, 22（2）:321-327.

[25]Magnus P, Kurt S, Lieuwe A, et al. PET-Scan shows peripherally increased neurokinin1-receptor availability in chronic tennis elbow:visualizing neurogenic inflammation?[J］. PLoS One,2013, 8（10）: e75859.

[26]Sasaki K, Ohki G, Iba K, et al. Innervation pattern at the undersurface of the extensor carpi radialis brevis tendon in recalcitrant tennis elbow[J］. J Orthop Sci, 2013, 18（4）:528-535.

[27]Waugh EJ. Lateral epicondylalgia or epicondylitis: what's in a name? [J］. J Orthop Sports Phys Ther，2005，35（4）：200-202.

[28]Dean BJ, Franklin SL, Carr AJ.The peripheral neuronal phenotype is important in the pathogenesis of painful human tendinopathy:a systematic review[J］. Clin Orthop Relat Res，2013，471（9）：3036-3046.

[29]Nayak SR, Ramanathan L, Krishnamurthy A, et al. Extensor carpi radialis brevis origin, nerve supply and its role in lateral epicondylitis[J］. Surg Radiol Anat, 2010, 32（3）: 207-211.

2017-02-18）

（本文编辑：胡桂英）

10.3877/cma.j.issn.2095-5790.2017.02.014

610000 成都中医药大学临床医学院1；610000成都，四川省骨科医院上肢科2

向明，Email:josceph_xm@sina.com

代飞,向明. 肱骨外上髁炎病因与发病机制的研究进展[J/CD］.中华肩肘外科电子杂志,2017,5（2）：142-144.