家族性结直肠癌X型研究进展

季午阳 吴斌

家族性结直肠癌X型研究进展

季午阳 吴斌

结直肠癌是中国乃至全世界最主要的癌症死亡原因之一，将近20%的结直肠癌有家族史，但仅5%的结直肠癌可能与基因突变这一因素相关。在一部分符合阿姆斯特丹诊断标准Ⅱ的家庭中，却并未发现遗传性非息肉性结直肠癌的典型遗传学表现——微卫星不稳定（MSI）和DNA错配修复基因（MMR）突变，这些患者则被称作家族性结直肠癌X型。我们通过回顾近年的相关文献研究，对家族性结直肠癌X型的临床特点及遗传学研究进展进行综述。

结直肠肿瘤； 林奇综合征； 家族性结直肠癌X型； 错配修复基因

结直肠癌是仅次于肺癌和乳腺癌的全球第三大高发癌症，在肿瘤致死率中排名第四［1-2］，约有20%的结直肠癌患者具有遗传性或遗传易感性。遗传性结直肠癌根据是否继发于结肠息肉病，可分为遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）和遗传性结肠息肉病（hereditary colorectalpolyposis）两大类［3］。临床上，HNPCC的诊断根据阿姆斯特丹标准Ⅱ来判定，标准包括：亲属中3例以上患有组织学证实的HNPCC相关肿瘤（包括结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、肾盂或输尿管癌）；其中1例为另外2例的一级亲属：肿瘤累及连续的两代人；其中至少1例发病年龄＜50岁；应排除家族性腺瘤性息肉病。

随着近10年对于HNPCC的深入研究，发现符合HNPCC诊断的人群可分为林奇综合征和家族性结直肠癌X型（familial colorectal cancer typeX，FCCTX）两大类。林奇综合征（Lynch syndrome，LS）是最常见的常染色体显性遗传家族性结直肠癌，指既有临床家族史表型，又有MSH2、MLH1、MSH6和PMS2等DNA错配修复基因（mismatch repair，MMR）胚系突变病例。这一类人群不但结直肠癌的发病率高，子宫内膜癌、卵巢癌、泌尿系统肿瘤及其他消化道肿瘤的发病率均明显上升。而临床中有些患者虽符合阿姆斯特丹标准Ⅱ，但未发现DNA错配修复基因突变，其肿瘤组织呈微卫星稳定（microsatellite stability，MSS），2005年Lindor等［4］将他们归为了家族性结直肠癌X型（familial colorectal cancer type X，FCCTX）。本篇综述将针对家族性结直肠癌X型的临床特征、遗传学研究进展等做一汇总回顾。

一、临床特点

研究认为，家族性结直肠癌X型相较林奇综合征具有较良好而友善的生物特性。丹麦学者Klarskov L等［5］对129例家族性结直肠癌X型患者和125例林奇综合征患者的临床特征、肿瘤形态学特征和病理特点等进行统计分析指出，林奇综合征多表现为右半结肠低分化肿瘤、膨胀性生长、多淋巴细胞浸润，常有类克罗恩病样病变，肿物表面多缺乏坏死脓苔，而这些典型表现在家族性结直肠癌X型患者中则较少见。在散发结直肠癌和家族性结直肠癌X型中更多见血管浸润［6］。

家族性结直肠癌X型与林奇综合征在临床表现上有明显的差异。家族性结直肠癌X型患者的平均发病年龄为55岁，明显晚于林奇综合征的平均发病年龄45岁［4，7］，罹患结直肠癌的风险是普通人群的2倍，而林奇综合征患者罹患结直肠癌的风险是普通人群的6倍甚至更多［4］。在结肠外表现方面，家族性结直肠癌X型患者肠外肿瘤发生率为10%，显著低于林奇综合征的50%（MSH2突变型）和30%（MLH1突变型）［7］。美国学者Shiovitz等［6］对69个林奇综合征患者和25个可疑家族性结直肠癌X型患者进行研究也得出了同样的结论。此外，有文献研究指出，家族性结直肠癌X型家系常不伴有子宫内膜癌，息肉/癌比率较高（1.91），并且更倾向于直肠癌发病（13/27，48%）［3］。

二、家族性结直肠癌X型相关遗传学研究

家族性结直肠癌X型的基因致病机理还不明朗，研究者发现了一些可疑致病基因，包括CENPE，CDH18，GREM1，BCR，KIF24，GALNT12，ZNF367，HABP4，GABBR2和BMP4等等［8］。目前文献报道中对于家族性结直肠癌X型的研究发现的可疑突变位点大多分属不同的基因，并且各自影响不同的几个家系，因此家族性结直肠癌X型可能是一个高度异质性的基因状态。由于家族性结直肠癌X型表现出家族聚集特性，有一部分家族性结直肠癌X型可能是由高外显率的基因突变并按照孟德尔遗传学规律不断在后代中表达［9-10］，或是单个的罕见基因突变通过常染色体显性遗传的方式向后代不断延续，这也同时佐证了其高异质性［11］。另一种推测是：并非特异基因本身突变，而是影响癌基因和抑癌基因表达的表观遗传事件在致癌过程中发挥作用。

目前对于家族性结直肠癌X型的研究认为其肿瘤发生机制可能与细胞凋亡受抑制、对生长抑制信号的不敏感、血管再生受抑制和高转移侵袭性相关，具体表现为肿瘤浸润性生长和表面坏死覆脓。西班牙科学家Valle L在2014年指出，许多常见的认为导致散发大肠癌的低外显率等位基因［9］，对于家族性结直肠癌的发病率有轻微的调控作用，其协同作用可以一定程度上解释其家族性发病的特点，有些低外显率等位基因也会与高外显率等位基因协同调控癌症的发生，然而关键性的相关致病基因却并仍待发掘。另外，Valle L还提出基因沉默学说，认为基因种系形成障碍、复制数目的增减或是通过调控微RNA等非编码RNA来下调抑癌基因，最终造就了疾病的遗传性［9］。

Nieminen等［12］在2011年发现家族性结直肠癌X型可能与其他遗传性综合征有表现型重叠，例如与幼年性息肉病密切相关的BMPR1A基因突变在部分家族性结直肠癌X型患者中也偶可检测。2014年学者发现RPS20突变通过编码S20蛋白结构区影响前核糖体的成熟，从而导致了微卫星稳定性的结直肠癌［13］，其他文献则指出，SEMA4A、HNRNPAO和WIF1突变通过编码参与PI3激酶调控、MAPK/ERK信号通路和NAD生物合成路径等一系列通路的蛋白，影响家族性结直肠癌X型的发生［14］。

Francisco I等［3］发现大部分的家族性结直肠癌X型肿瘤（13/18，72%）存在TSG表达缺失，TSG表达缺失的肿瘤常常伴随有APC和KRAS体细胞突变和MGMT甲基化。另外，经过对一系列临床诊断的西班牙人家族性结直肠癌X型家系进行研究，学者们发现了4个新的相关染色体结构——2p24.3，4q13.1，4q31.21和12q21.2–q21.31，按照他们涉及的不同通路又可分为三大类分别是CIMP通路、CIN通路和未知通路。通过免疫组化的结果发现大部分家族性结直肠癌X型肿瘤都并不属于一个单一的通路分类，且与林奇综合征的表现特点截然不同，倒是与稳定的早癌更为相似［15］。

Therkildsen C等［16］应用微阵列比较基因组杂交技术（array-CGH），发现家族性结直肠癌X型患者表现出了基因组的高度复杂性，主要表现为频发的20q、19和17染色体重复突变，18、8p和15染色体的缺失突变。其中20q12-13.12和20q13.2-13.32的染色体重复突变在65%的家族性结直肠癌X型患者中均有体现。20q染色体的重复突变和18染色体的缺失突变使得林奇综合征和家族性结直肠癌X型在基因学生有显著区别，昭示了其不同的肿瘤形成机制与通路。Schulz E等［14］采用综合基因组学研究发现了SEMA4Ap.Val78Met种系突变，与野生型蛋白比较可知，SEMA4AV78M表现出了上调的MAPK/Erk和PI3K/Akt信号通路。除此之外，p.Gly484Ala、p.Ser326Phe和单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的p.Pro682Ser也被发现，且这种单核苷酸多态性（SNP）则与家族性结直肠癌X型中大肠癌表现型有显著关联（OR：6.79，95% CI 2.63～17.52）。

除以上基因学发现之外，一些不能被现有检测技术侦测到的基因间相互作用、基因与环境的相互作用、特殊的疾病发生机制以及其他少见的基因沉默机制等因素都有可能影响家族性结直肠癌X型的发病［9］。

三、家族性结直肠癌X型的治疗与监测

家族性结直肠癌筛查的最终目标是尽早检出高危个体以改变疾病的自然病程。家族性结直肠癌X型存在明显的遗传异质性，对诊断产生了较大的挑战，也导致家系中高危个体难以确定。随着基因诊断技术的进步，对FCCTX患者的诊断分型、预后监测及家系成员的预防与早期发现诊治将起着决定性的作用。对致病基因的筛查（或是基因panel的筛查）配合临床家族史和表现型的细致询问，可将家族性结直肠癌X型细化分类，对患者的诊断和治疗也有指导意义［17］。鉴于家族性结直肠癌X型发病率低，诊断难度大，临床上应积极对此类患者建立完善的信息库，并进行长期纵向研究。

由于对家族性结直肠癌X型诊断的困难和研究的匮乏，目前参照林奇综合征进行治疗，即非IV期晚期患者应该以手术治疗为主，IV期晚期患者则以全身治疗为主。遵循欧洲肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）的指南，家族性结直肠癌X型化疗与散发性大肠癌化疗方案一致［18］。家族性结直肠癌X型不存在DNA错配修复基因突变，暂未发现对化疗药的敏感性差异。ESMO指南［18］不推荐林奇综合征家族成员中健康携带者进行预防性全结肠切除术，因此，家族性结直肠癌X型亦不适用预防性手术切除，密切随访和规律筛查应为推荐预防方式。基于家族性结直肠癌X型的临床特点和生物特性，其预防和长期随访主要针对大肠癌展开，由于其平均发病年龄55～60岁，建议从家族中先证者发病年龄10年以前开始每3～5年做一次肠镜检查［19］。

综上所述，家族性结直肠癌X型的临床表现有别于林奇综合征，在临床表现和基因特性上都有较大差异，且致病机理尚不明确，诊治特性尚不清晰，总体更倾向于与散发型结直肠癌同等诊治，对于家族的持续监测和长期随访也很有意义，基因学则亟待日后更深入的研究。

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Advances in the diagnosis and treatment of familial colorectal cancer type X

Ji Wuyang, Wu Bin.

Department of General Surgery, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China

Wu Bin, Email: wubin0279@hotmail.com

Colorectal cancer is a major cause of morbidity and mortality in China and also in the whole world. Up to 20% of CRCs have evidence of a familial component and about 5% are thought to be due to the well-characterized inherited mutations. In some of the families fulf i lling the Amsterdam criteria for hereditary non-polyposis colorectal cancer, colorectal cancers are microsatellite stable and DNA mismatchrepair (MMR) gene mutations are not found. These families were designated as familial colorectal cancer type X (FCCTX). This review will give a full-scale view of FCCTX among multi-dimension, based on the recent articles all over the world.

Colorectal neoplasms; Lynch syndrome; Familial colorectal cancer type X; DNA mismatch repair

2017-02-21）

（本文编辑：关旭）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.04.011

协和青年基金--中央高校基本科研业务费专项资金资助项目(No.3332015094)

100730 中国医学科学院 北京协和医院基本外科

吴斌，Email：wubin0279@hotmail.com

季午阳, 吴斌, 家族性结直肠癌X型研究进展[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志, 2017, 6(4): 320-323.