2017年版欧洲胃肠病学会《慢性胰腺炎诊断和治疗循证医学指南》解读

蒋熙 孙晖 钱阳阳 唐欣颖 廖专 李兆申

·指南解读·

2017年版欧洲胃肠病学会《慢性胰腺炎诊断和治疗循证医学指南》解读

蒋熙 孙晖 钱阳阳 唐欣颖 廖专 李兆申

2017年“欧洲慢性胰腺炎诊断与治疗”协会(harmonizingl diagnosis and treatment of chronic pancreatitis across Europe，HaPanEU)和欧洲胃肠病学联盟(United European Gastroenterology，UEG)合作发布了关于慢性胰腺炎(CP)的诊断和治疗指南[1]。该指南对12个与CP诊治相关的临床专题领域，以循证医学为指导原则给出了相应的推荐建议。12个专题包括病因、CP影像学诊断、胰腺外分泌功能不全(PEI)的诊断、CP手术治疗、药物治疗、内镜治疗、胰腺假性囊肿、CP疼痛、营养不良诊治、继发性糖尿病诊治、疾病的自然病程和生活质量，为CP的诊断、药物治疗、内镜和外科手术治疗提供循证医学建议，强调PEI造成的营养不良和对应的胰酶替代疗法是该指南的一个重点。

一、慢性胰腺炎的病因

CP是由复发性炎症发作导致纤维结缔组织替代胰腺实质的胰腺疾病。目前各指南采用的CP病因分类标准主要是TIGAR-O分类系统，包括毒性/代谢、特发性、遗传性、自身免疫性、复发性急性胰腺炎和阻塞性胰腺炎6类。

不同病因所致的CP患者，其病程和长期并发症有所不同。流行病学研究表明，酒精性CP患者较早发生钙化及内外分泌功能不全。早发性CP(<20岁)，特别是遗传性CP患者发生胰腺癌的风险显著增加，且外分泌和内分泌功能不全更为普遍，因此所有患有家族史或早发性CP患者应进行相关基因变异的检测。儿童患者在实验室检查和影像学检查的基础上更应重视遗传因素方面的检查，且必须排除胰腺囊性纤维化。因为10%～15%胰腺分泌功能强的囊性纤维化患者在临床上反复发生急性胰腺炎，鉴别诊断的检查指标包括胰蛋白酶原、胰腺囊性纤维化基因、胰羧肽酶A1、糜蛋白酶C、羧基酯酶(CEL)，并可包括囊性纤维跨膜转导调控因子变异型的筛选。对于特发性CP(AIP)的诊断必须排除其他病因，Ⅰ型AIP通常IgG4升高，Ⅱ型AIP IgG4正常，但常伴随溃疡性结肠炎。

二、慢性胰腺炎的诊断

1．影像学诊断：影像学检查在CP的诊治过程中是不可或缺的，最常用的成像方式包括胰腺CT扫描、腹部超声、磁共振成像(MRI)/磁共振胰胆管成像(MRCP)、内镜超声(EUS)、经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)，其中EUS、MRI和CT是CP诊断的最佳影像学方法。

腹部超声使用方便，且无辐射和造影剂的风险，通常是疑似CP腹痛患者的第一道检查程序，其缺点是对操作者依赖性较高，且由于肥胖或肠气造成胰腺的视野模糊，导致特异性和敏感性较低。CP的典型超声表现为胰腺钙化(直径>2 mm的钙化可表现为带有阴影的高回声灶)、胰管扩张或不规则改变，伴有局灶性改变的腺体萎缩。鉴于以上特点，腹部超声只能诊断处于中晚期阶段的CP，对早期CP，传统超声无法或很少检测到形态学变化。此外，对已确诊的CP患者，腹部超声可以用来观察CP并发症如假性囊肿、CP急性发作和假性动脉瘤等。

CT检查是识别胰腺钙化最合适的方法，对非常小的钙化病灶优先选择非增强型CT，其缺点是难以发现胰腺实质和小胰管的早期改变。

MRI/MRCP的典型成像足以诊断CP。MRI对胰腺实质的特异性强、精度高。MRCP对CP的胰导管系统极其敏感，可高精度地显示胰管狭窄、扩张和充盈缺陷，但MRI/MRCP结果正常不能排除轻症CP的存在。应用促胰液素增强的MRCP诊断CP具有以下优势：(1)可以增强主胰管和异常侧支的可视化程度；(2)可以提高显示胰管狭窄或异常扩张的整体敏感度；(3)可以定量分析胰腺外分泌功能，通过十二指肠充盈程度进行半定量分级评估。

EUS诊断CP有着重要作用。首先EUS是诊断早期CP最敏感的技术，其次EUS引导下细针穿刺活检(EUS-FNA)是鉴别胰腺肿块、囊性病变、胰腺恶性肿瘤的重要工具，且对CP的长期慢性并发症及胰腺恶性肿瘤有很强的侦检能力。

ERCP因具有侵入性伤害，现很少应用于CP的诊断性检查，更多地应用于CP治疗。

2．PEI的诊断：PEI是指胰酶(腺泡功能)分泌不足和(或)碳酸氢钠(导管功能)分泌不足。胰腺代偿能力很强，只有当胰腺分泌功能降到正常值的10% 以下才会出现消化功能明显低下的症状，如脂肪泻和氮溢。指南对PEI程度进行了定义，轻度PEI为十二指肠液中碳酸氢盐浓度和粪便脂肪排泄正常，伴随一种或多种胰酶分泌减少；中度PEI为胰酶分泌减少、碳酸氢盐浓度下降，但粪便脂肪排泄正常；重度PEI为胰酶分泌减少，碳酸氢盐浓度下降，并发脂肪泻。轻度PEI患者也存在营养缺乏的风险，如脂溶性维生素的吸收减少，因此早期发现PEI极为重要。指南提出，可以通过胰泌素刺激胰胆管磁共振造影(s-MRCP)、粪弹力蛋白酶1(FE-1)检测、13C混合三酰甘油呼气试验(13C-MTG-BT)来精确诊断胰腺外分泌功能。其中FE-1检测是可行并广泛使用的，13C-MTG-BT可作为一种替代，s-MRCP也可以作为PEI的指标，但只提供半定量数据。指南推荐在CP诊断、随访、胰酶疗效评估过程中均应进行胰腺分泌功能的检测以改善患者的生活质量，尤其对并发糖尿病、胰腺癌、胰腺切除术或胃切除术患者需要特别关注PEI。

三、慢性胰腺炎的治疗

1．药物治疗：指南中的药物治疗主要针对CP外分泌功能不全。有吸收不良的临床症状或实验室征象的CP和PEI患者需进行胰酶替代疗法(pancreaticenzyme replacement therapy, PERT)，其中有肠溶包衣的胰酶制剂比普通制剂效果更好。进食主餐时推荐的最低脂肪酶剂量为40 000～50 000 PhU(1 IU=3 PhU)，进食零食时剂量减半。如果单纯服用胰酶制剂效果不好，应增加胰酶剂量(加倍或3倍)或加用质子泵抑制剂改善疗效。

2．内镜治疗：单纯性疼痛CP患者和主胰管扩张患者若药物治疗失败，指南推荐内镜治疗应作为接下来的一线治疗方案。对内镜治疗效果有利的因素包括胰头部胰管结石阻塞、主胰管无狭窄、疾病病程短和疼痛发作频率低等。

对胰管结石常采用ERCP联合应用体外冲击波碎石术(ESWL)治疗。对阻塞主胰管的结石直径≥5 mm且不透射线或经直接ERCP取石失败患者应首先行ESWL粉碎结石，继而行ERCP清理碎石。有疼痛症状但不复杂的CP伴结石患者可以单独进行ESWL治疗。

主胰管狭窄的定义为狭窄胰管上游主胰管直径扩张≥6 mm，狭窄部位阻断造影剂流出。指南认为胰管支架置入术对缓解主胰管狭窄的症状具有良好的疗效，单独应用球囊扩张狭窄不是主胰管狭窄的标准治疗方案。支架的选择受狭窄的严重程度(限制能通过狭窄的最大支架直径)、位置(影响支架长度)和主胰管形状的影响，应根据患者情况进行合适的选择。对单纯行临时塑料支架植入术患者建议尽可能使用长度最短的聚乙烯(8.5～10 Fr)胰管支架以降低后期支架堵塞率。临时支架置换可以定期进行(如3个月)，也可以“按需”进行(疼痛复发和主胰管扩张的患者)，指南推荐“按需”置换是首选策略。对单次支架放置1年后狭窄症状持续存在的难治性主胰管狭窄患者，建议放入多根塑料支架或放置3～6个月可完全覆膜型的自膨式金属支架(FC-SEMS)或手术行胰空肠吻合术。

3．手术治疗：内镜治疗效果差的患者应考虑选择手术治疗。指南对CP手术治疗的细节问题进行了描述。首先对CP的手术治疗进行了肯定，在长期疼痛缓解方面手术治疗效果优于内镜治疗。其次，早期手术(发病时间<3年)患者的整体生活质量较晚期手术或者进展期手术有更大的提升。

不同类型CP应采取不同类型的手术方式。CP并发胰头增大(胰头直径>4 cm)的患者，保留十二指肠的胰头切除术(DPPHR)与常规胰十二指肠切除术(PD)在术后疼痛改善方面疗效相当，但DPPHR组患者长期生活质量更好。改良的DPPHR术式(Beger术式和Berne术式)在疼痛缓解、术后发病率和死亡率方面疗效相同，但Berne术式的患者住院时间明显短于Beger术式。对有疼痛症状、主胰管扩张而胰头大小正常的CP患者，通过Roux-en-Y端侧胰管空肠吻合术和Frey手术可以很好地控制疼痛。对沟槽胰腺炎患者，PD是最适合的手术方案。

4．CP相关并发症的治疗：指南对CP的一些常见并发症诊治给出了相应的建议，主要包括胰腺假性囊肿(PPC)、疼痛、糖尿病、营养不良等。

PPC的治疗指征包括出现并发症(感染、出血或破裂)或压迫周围器官(胃、十二指肠或胆道梗阻)、假性囊肿直径>5 cm、3～6个月内不能自行消失的无症状PPC，存在胰管异常或胰管结石的CP也是治疗胰腺囊肿的相对指征。PPC的内镜下引流方案包括经十二指肠乳头引流(TP)和经腹壁引流(TM)2种。位于胰腺头部或胰体部的与主胰管相通的小PPC(直径<6 cm)，TP优于TM。疑似恶性囊性病变的患者应选择外科手术治疗。

疼痛治疗主要分为药物治疗和手术治疗。CP的药物镇痛治疗标准应遵循WHO提供的“疼痛缓解阶梯”原则。首选的Ⅰ级镇痛药是对乙酰氨基酚，尽量避免应用胃肠道反应大的非甾体类抗炎药(NSAIDs)；首选的Ⅱ级镇痛药是曲马多；Ⅲ级镇痛药物包括强阿片类药物(如吗啡)，应尽量使用最低剂量口服，以免成瘾。胰酶制剂和抗氧化剂并不能改善患者的疼痛症状。内镜治疗对因胰管狭窄和胰管内结石造成阻塞所致的疼痛患者有效，停止吸烟和饮酒可以改善疼痛的症状。外科手术对主胰管扩张、胰腺阻塞的患者效果良好。其他方法，如EUS指导下的神经丛阻滞、内脏神经阻滞、脊髓刺激、针灸治疗等可能缓解CP的疼痛，但存在争议。

CP患者继发的糖尿病被归类为胰腺性糖尿病或Ⅲc型糖尿病(T3cDM)，同时也可与2型糖尿病并存。CP患者发生糖尿病的危险因素包括胰腺切除术、吸烟、胰腺钙化、疾病持续时间长、年龄大、有家族史等。T3cDM的诊断标准是FPG≥126 mg/dl(7.0 mmol/L)或糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%(48 mmol/L)，疑似患者应行葡萄糖耐量试验，并应做好与1、2型糖尿病的鉴别。T3cDM患者通常治疗困难，常伴随着潜在的危及生命的急性并发症，如低血糖症和酮症酸中毒，且易发展为“脆性糖尿病”，因此对T3cDM的治疗强调患者自身控制血糖，督促患者改变生活方式(戒烟限酒，健康饮食)；常用药物剂型与2型糖尿病相同，二甲双胍可作为选用药物，但磺脲类药物、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂等因不良反应显著，一般不作为处方药；严重营养不良的患者应在合适的PERT治疗下联合胰岛素进行治疗。

营养不良的患者应根据营养评估及时纠正，通过经验丰富的营养师的个性化辅导饮食改善营养状况，建议少量、多次食用高能量食物。营养治疗应与胰酶替代疗法同时进行，且应避免限制脂肪饮食，以防脂溶性维生素缺乏。

综上所述，HaPanEU发布的CP诊断指南针对CP的诊断和治疗提出了更为详细的解读。在CP的病因分类上更重视遗传性CP的诊断和鉴别诊断。CP诊断方面则强调了容易被忽视的PEI的早期诊断，并强调了胰腺外分泌功能的检测应贯穿疾病诊疗始终，以达到更好地改善患者生活质量的目的。治疗方面除了对常规疗法的细节解读，同时详细描述了CP并发症的治疗，形成全方位的治疗体系。因此该指南可以为临床医生提供一定的指导。

(该指南发表于United European Gastroenterology Journal, 2017 Mar;5(2):153-199.)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.06.016

200433 上海，海军军医大学长海医院消化内科

廖专，Emial：zhuanleo@126.com

2017-07-28)

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