多学科协作积极开展膝关节周围骨肉瘤患者的保肢治疗

张春林

. 述评 Editorial .

多学科协作积极开展膝关节周围骨肉瘤患者的保肢治疗

张春林

骨肉瘤；膝关节；前导性化疗；关节成形术，置换，膝；保肢手术

骨肉瘤是儿童青少年中最常见的原发骨恶性肿瘤，发病率约为每年 2 / 100 000～3 / 100 000，占原发恶性骨肿瘤的 20%[1]。在 ＞ 65 岁的患者中，骨肉瘤多为继发的恶性肿瘤，常与骨 Pagets 病相关[2]。骨肉瘤好发于膝关节周围，尤其是股骨远端和胫骨近端的干骺端[3]。疼痛和局部肿胀是骨肉瘤最常见的早期症状，早期疼痛通常是间歇性的不连续疼痛，容易与生长痛相混淆。血运转移是骨肉瘤转移的主要方式，转移好发部位是肺部。保肢治疗是膝关节周围骨肉瘤治疗的重要组成部分。

一、膝关节周围骨肉瘤保肢治疗的难点问题及相应策略

膝关节周围骨肉瘤的治疗以手术联合化疗为主[4]。有研究表明，对高度恶性且无转移的骨肉瘤患者采取保肢手术或者截肢手术在总体生存率和局部复发率上没有明显的差别，但保肢手术可以保留更好的肢体功能[5-7]。对新辅助化疗敏感的高度恶性的骨肉瘤患者，应当优先考虑能够获得阴性切缘的保肢手术[4,7]。截肢手术主要适用于因解剖位置而难以达到阴性的手术切缘，故而无法施行保肢治疗的患者[4,8]。

目前膝关节周围骨肉瘤保肢治疗，具有多种手术方式，主要有单纯膝关节假体置换、复合异体骨的假体置换、瘤段灭活再植、同种异体半关节移植、同种异体骨段移植、关节融合及下肢旋转成形术等。保肢术后肢体不等长造成的功能障碍是膝关节周围骨肉瘤治疗中的一大难点，目前的解决方式主要有保留骨骺的保肢术及可延长假体置换。保留骨骺技术可应用在瘤段灭活再植、同种异体半关节移植、同种异体骨段移植等多种保肢技术中，能够同时保留股骨远端及胫骨近端骨骺，对于患肢长度恢复最有利。可延长假体是专门为弥补儿童术后肢体不等长设计的假体。其通过机械作用延长假体，代替股骨侧骨骺生长，但其远端固定于胫骨的髓内部分也影响了胫骨近端骨骺的生长发育。有创可延长假体通过反复多次手术进行假体延长，解决术后肢体不等长问题，但多次手术造成的麻醉风险、感染风险以及松动、骨折、局部复发等并发症使其应用受到局限。新型无创可延长假体，通过体外电磁场进行延长，避免了多次手术，但其高昂的价格使其广泛应用受到限制[9-10]。

膝关节周围肿瘤型人工假体有利于膝关节功能的早期恢复，多种可供选择的假体组件使得手术变得相对容易而富有弹性。但是膝关节周围肿瘤型假体有许多常见的并发症，包括感染、无菌性松动、聚乙烯组件磨损、骨量丢失、假体断裂、关节不稳和机械性故障等[11-13]，其中无菌性松动是膝关节肿瘤型假体远期最常见的并发症，是假体置换失败和翻修的主要原因。发生率为 2%～17%，发生率随时间延长逐渐增高，股骨远端多于胫骨近端[14]。主要表现为患肢疼痛及运动受限，通常依据患肢 X 线片即可确诊。非水泥型假体也许能够使假体与骨残端生长结合，从而降低无菌性松动[15]，但目前主流认为水泥型假体无菌性松动几率较低，虽然存在争议[12-13]，但无论是哪种置入方式，带有 HA 涂层的假体能够减少假体松动几率是确切的[13]。同时，也有研究认为更长的假体柄 ( 假体全长 / 假体柄比率小 )、更低的体重能够降低无菌性松动的发生，而年轻的患者运动能力较强，无菌性松动的几率更大。肿瘤假体松动影响肢体功能时，须行翻修术。笔者认为，目前国内旋转铰链式水泥型假体能够满足以上要求并达到良好的功能保存，在处理好膝关节软组织重建时需注意关节稳定性的恢复，这能够较好地降低假体松动几率。为避免假体松动的发生，可应用自体骨或异体骨在骨与假体接合部位制成皮质外骨桥，以转移骨与假体接触的应力，并保护骨水泥，使之与关节磨损所产生的碎屑相隔离[11,16-17]，窦道的形成与假体磨损碎屑的反应物刺激及局部缺乏软组织覆盖有关。因此在关节重建时应注重软组织的保护，必要时可行肌皮瓣的转移增加保护。

二、多学科协作有利于优化膝关节周围骨肉瘤保肢的治疗方案

多学科协作的综合治疗团队 ( multi-disciplinary team，MDT ) 作为目前新型临床医疗模式，能够打破学科间壁垒，开拓思路、集思广益，实现多专业交叉协作，为具体病例提出最佳、最科学合理的诊疗方案。多学科协作对于膝关节周围骨肉瘤的诊断和治疗方案的选择至关重要。目前多学科协作治疗已成为肿瘤诊疗的新热点，这也符合目前精准化、个体化的诊疗趋势。美国国家临床肿瘤诊疗指南 ( NCCN )[18]明确指出：骨肉瘤的诊疗需要多学科合作。骨肿瘤多学科协助组的主要核心成员应当包括骨肿瘤外科专家、放射影像学专家、病理学家、放疗及化疗专家，其必要成员还包括胸外科、普外科、血管外科、脑外科、整形科及内科专家等。这些成员对于骨肉瘤的诊断、治疗、随访及相关临床问题的发现和处理至关重要，尤其表现在骨肿瘤的明确诊断、联合手术、后续的化疗及放疗等决策上。膝关节周围骨肉瘤的诊治，首先需要全面的检查，包括原发部位 X 线、CT、MRI，及胸腹部 CT、全身 PET-CT 等，放射科专家可基于这些材料提供影像学诊断；还需要邀请血管介入科行血管造影，明确肿瘤血供及与周围重要血管的毗邻关系，为外科评估能否完整切除肿瘤或者进行血管损伤后修补提供可靠的依据；经验丰富的病理科专家是明确诊断的必要保障，术前穿刺、术后病理及大体标本的化疗坏死率测定需要病理科的专业支持。除此之外，对于出现脑、胸、腹部等脏器转移的晚期骨肉瘤患者，邀请相关的神经外科、胸外科及普外科会诊参与 MDT 诊治同样必不可少，特别是骨肉瘤肺转移的明确诊断与治疗，与患者治疗方案的选择以及生存预后密切相关，与胸外科的密切协作是骨肉瘤 MDT 的重要一环。

辅助放化疗对于骨肉瘤的治疗至关重要。目前认为，对于低度恶性骨肉瘤，扩大切除尤为重要，达到外科切缘可有效减少复发率，术前的新辅助化疗目前存在争议，而对于高度恶性的骨肉瘤进行术前新辅助化疗则能够极大地提高患者总体生存率和无病生存率[19]。术前、术后的放化疗方案需要联合相关科室参与 MDT讨论制订，特别是对于那些出现复发和转移的难治性骨肉瘤患者。30% 的初诊无远处转移的骨肉瘤和 80% 的初诊时即出现远处转移的骨肉瘤患者会出现肿瘤复发[20]。单发转移病灶、初诊到第 1 次复发的时间跨度及第 1 次复发病灶的完整切除已经被证实是影响复发后患者预后最重要的因素，相反，复发病灶难以切除以及反复复发预示较差的预后。初诊无转移的患者，到出现肺部转移之间的无复发间隔时间越长，其预后越好。对于复发患者的治疗目前尚无统一意见，须根据患者的全身情况和手术医生的经验及 MDT 讨论决定。目前复发性骨肉瘤二线化疗的应用很广泛。大剂量异环磷酰胺联合依托泊苷化疗、单纯盐酸吉西他滨化疗或者联合化疗方案如多西他赛 + 盐酸吉西他滨、环磷酰胺 + 托泊替康、异环磷酰胺 + 卡铂 + 依托泊苷已被证实对复发和难治性骨肉瘤有效。复发及难治性骨肉瘤的基础治疗方案选择仍需进一步明确。笔者认为对于发生局部复发或者复发转移的患者，能够手术切除复发肿瘤达到外科边界的患者，应尽早手术，并根据术前化疗敏感度选择进一步的化疗方案；对于无法切除或者无法达到外科边界的患者，应更改化疗方案、选择靶向药物、局部放疗、参与临床试验并提供最佳的支持治疗。

MDT 对于骨肉瘤诊疗过程中减少误诊、提高保肢率、提高骨肉瘤的保肢率及生存率有着积极的作用。延长患者生存时间并尽量提高患者运动功能是目前膝关节周围骨肉瘤治疗的终极目的。尽管目前骨肉瘤的保肢取得了总体可喜的成绩，但膝关节周围骨肉瘤患者保肢治疗的上述几个难点问题仍需要进行更深入的研究，不懈努力并争取攻克。骨肿瘤医生既要有十年磨一剑的丰富手术历练，又要联合多学科力量，让多学科协作为骨肿瘤治疗保驾护航，这样才能为更多的恶性骨肿瘤患者创造重新站立的机会。

[1] 张如明, 卫晓恩. 骨肿瘤分类的演进 2002 年 WHO 骨肿瘤分类介绍[J]. Chin J Orthop, 2006, 26(4):282-285.

[2] Jaffe N, Bruland OS, Bielack S. Pediatric and adolescent osteosarcoma[J]. Springer, 2009.

[3] Ferrari S, Mercuri M, Bacci G. Comment on “Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols”[J]. J Clin Oncology, 2002, 20(3):776-90.

[4] Bacci G, Ferrari S, Lari S, et al. Osteosarcoma of the limb. Amputation or limb salvage in patients treated by neoadjuvant chemotherapy[J]. J Bone Joint Surg Br, 2002, 84(1):88-92.

[5] Mavrogenis AF, Abati CN, Romagnoli C, et al. Similar survival but better function for patients after limb salvage versus amputation for distal tibia osteosarcoma[J]. Clin Orthop Relat Res, 2012, 470(6):1735-1748.

[6] Aksnes LH, Bauer HCF, Jebsen NL, et al. Limb-sparing surgery preserves more function than amputation[J]. J Bone Joint Surgery-British Volume, 2008, 90(6):786-794.

[7] Nagarajan R, Neglia JP, Clohisy DR, et al. Limb salvage and amputation in survivors of pediatric lower-extremity bone tumors: What are the long-term implications[J]? J Clin Oncol, 2002, 20(22):4493-4501.

[8] Bernthal NM, Federman N, Eilber FR, et al. Long-term results (＞25 years) of a randomized, prospective clinical trial evaluating chemotherapy in patients with high-grade, operable osteosarcoma[J]. Cancer, 2012, 118(23):5888-5893.

[9] Neel MD, Wilkins RM, Rao BN, et al. Early multicenter experience with a noninvasive expandable prosthesis[J]. Clin Orthop Relat Res, 2003, 415(415):72-81.

[10] Gupta A, Meswania J, Pollock R, et al. Non-invasive distal femoral expandable endoprosthesis for limb-salvage surgery in paediatric tumours[J]. J Bone Joint Surg, 2006, 88(5):649-654.

[11] Schwartz AJ, Kabo JM, Eilber FC, et al. Cemented distal femoral endoprostheses for musculoskeletal tumor: improved survival of modular versus custom implants[J]. Clin Orthop Relat Res, 2010, 468(8):2198-2210.

[12] Batta V, Coathup MJ, Parratt MT, et al. Uncemented, custom-made,hydroxyapatite-coated collared distal femoral endoprostheses: up to 18 years’ follow-up[J]. Bone Joint J, 2014, 96-b(2):263-269.

[13] Coathup MJ, Batta V, Pollock RC, et al. Long-term survival of cemented distal femoral endoprostheses with a hydroxyapatite-coated collar: a histological study and a radiographic follow-up[J]. J Bone Joint Surg, 2013, 95(17):1569-1575.

[14] Henderson ER, Groundland JS, Pala E, et al. Failure mode classif i cation for tumor endoprostheses: retrospective review of fi ve institutions and a literature review[J]. J Bone Joint Surg Am, 2011, 93(5):418-429.

[15] Griff i n AM, Parsons JA, Davis AM, et al. Uncemented tumor endoprostheses at the knee: root causes of failure[J]. Clin Orthop Relat Res, 2005, 438(438):71-79.

[16] 于秀淳, 徐明, 宋若先, 等. 国产肿瘤型膝关节假体翻修术的临床疗效与相关诊治策略[J]. 中国骨肿瘤骨病, 2010, 9(4):288-293.

[17] 覃澍, 董扬. 肿瘤型膝关节假体术后并发症 214 例分析[J]. 中国骨与关节杂志, 2016, 5(2):109-113.

[18] Biermann JS, Chow W, Reed DR, et al. NCCN guidelines insights: bone cancer, version 2.2017[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15(2):155.

[19] Whelan JS, Jinks RC, Mctiernan A, et al. Survival from high-grade localised extremity osteosarcoma: combined results and prognostic factors from three european osteosarcoma intergroup randomised controlled trials[J]. Ann Oncol, 2012, 23(6):1607-1616.

[20] Bacci G, Briccoli A, Ferrari S, et al. Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extremities with synchronous lung metastases: treatment with cisplatin, adriamycin and high dose of methotrexate and ifosfamide[J]. Oncol Rep, 2000, 7(2):339-346.

( 本文编辑：李贵存 )

A comment on the multidisciplinary approach to limb salvage for osteosarcoma around the knee

ZHANG Chun-lin. Department of Orthopedics, the tenth People’s Hospital Aff i liated to Shanghai Tongji University, Shanghai, 200072, China

Osteosarcoma often occurs around the knee, especially in the distal femur and the proximal tibia. With the progress of chemotherapy and imaging technology and the promotion of limb salvage treatment, limb salvage procedure with neoadjuvant chemotherapy is the priority for the management of osteosarcoma around the knee. However, aseptic loosening of the prosthesis after replacement and lower limb discrepancy are 2 main diff i culties in limb salvage for osteosarcoma around the knee. Moreover, for the patients with recurrence and metastasis, how to choose the optimal treatment is still challenging. The multidisciplinary team ( MDT ) consists of surgeons, radiologists, histopathologists, oncologists, clinical nurse specialists, allied health professionals, and multidisciplinary team coordinators. The MDT, as a new clinical model at present, plays a vital role in the diagnosis and treatment of osteosarcoma arou nd the knee. It is helpful for developing the optimal treatment, choosing the reasonable surgical method and adjuvant therapy, improving the correct diagnosis and successful surgery rate, and reducing the misdiagnosis, surgery complication, recurrence and metastasis rate. We may expect a higher survival rate and better functional outcomes with a multidisciplinary approach.

Osteosarcoma; Knee joint; Induction chemotherapy; Arthroplasty, replacement, knee; Limb salvage

10.3969/j.issn.2095-252X.2017.06.001

R738.1, R687.3

国家自然科学基金 ( NSFC 81572630 )

作者单位：200072 上海，同济大学附属上海市第十人民医院骨科

2017-01-27 )