利妥昔单抗联合CHOP方案治疗B细胞性非霍奇金淋巴瘤疗效及影响分析

张红霞 吴广胜 郭蔚玲

(石河子大学医学院第一附属医院血液风湿科，新疆 石河子 832000)



利妥昔单抗联合CHOP方案治疗B细胞性非霍奇金淋巴瘤疗效及影响分析

张红霞 吴广胜△郭蔚玲

(石河子大学医学院第一附属医院血液风湿科，新疆 石河子 832000)

目的 观察利妥昔单抗联合CHOP方案(R-CHOP)治疗B细胞性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的疗效及对细胞免疫、体液免疫的影响。方法 将纳入研究的106例B细胞NHL病例依据化疗方案不同分为2组，分别为R-CHOP组和CHOP组。R-CHOP组给予利妥昔单抗联合CHOP方案，CHOP组给予CHOP方案。6个化疗周期后观察两组疗效及细胞免疫指标(IgA、IgG、IgM)、体液免疫指标(CD3、CD4、CD8、CD4/CD8)的变化。结果 (1)R-CHOP组总有效率88.14%，CHOP组总有效率59.57%，两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)；(2)化疗2个周期、6个周期后，R-CHOP组IgA、IgG、IgM均较本组化疗前明显下降,差异有统计学意义(P<0.05)，而对照组上述指标变化差异无统计学意义(P>0.05)，各指标同期比较差异有统计学意义(P<0.05)；(3)化疗2个周期、6个周期后，两组CD3、CD4、CD4/CD8均较本组化疗前下降而CD8明显上升差异有统计学意义(P<0.05)，但两组各指标同期比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 R-CHOP方案治疗B细胞NHL疗效显著，但对免疫功能的抑制大于CHOP方案。

非霍奇金淋巴瘤； 利妥昔单抗； R-CHOP方案； CHOP方案

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)是临床常见恶性肿瘤，以起源于B细胞者最为多见，且多伴有CD20阳性，对这些CD20阳性的B细胞NHL患者而言采用R-CHOP是目前主流选择[1]，但随着该方案应用普及其毒副作用也逐渐显现。R-CHOP方案存在多种不良反应，免疫抑制即为其中之一[2]，但其与CHOP方案比较是否增加免疫抑制尚少有研究。本研究对比了R-CHOP方案和CHOP方案在疗效及对细胞免疫、体液免疫免疫方面的影响差异，以期为临床提供参考。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部病例来源于2013年6月至2015年6月我院收治NHL患者，选择经病理组织诊断为B细胞NHL，且CD20阳性的初治病例纳入研究。共106例纳入研究，医师交代化疗方案的优缺点后参考病人意愿选择，依据化疗方案不同分为两组，即R-CHOP组和CHOP组。R-CHOP组59例，其中男23例，女36例；年龄35～76岁，平均年龄(64.63±11.24)岁；临床分期Ⅰ期10例，Ⅱ期16例，Ⅲ期19例，Ⅳ14例。CHOP组47例，其中男19例，女28例；年龄32～80岁，平均年龄(64.53±12.78)岁；临床分期Ⅰ期8例，Ⅱ期12例，Ⅲ期15例，Ⅳ12例。两组性别、年龄以及临床分期无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 R-CHOP组：采用R-CHOP方案，(1)美罗华(利妥昔单抗注射液 规格为500 mg/50 mL，上海罗氏制药有限公司 国药准字J20080053)，用法：用量按体表面积375 mg/m2，经0.9%氯化钠稀释至1 mg/mL后静脉滴注，每周期前2天给药。(2)CHOP方案：主要药物为环磷酰胺(江苏瑞恒医药股份有限公司 国药准字H32020857)，用量按体表面积750 mg/m2，第1天静脉滴注；多柔比星默沙东(中国)有限公司 国药准字H20090136)，用量按体表面积50 mg/m2，第1天静脉滴注；长春新碱(广东岭南制药有限公司 国药准字H20065857)，用量按体表面积1.4 mg/m2，第1天滴注；泼尼松(上海信谊药厂有限公司 国药准字H31020675)，用量100 mg，第1～5天口服。3周为1个疗程，至少进行6个疗程。CHOP组：采用CHOP方案，具体用药同R-CHOP组中的化疗方案，疗程相同。

1.3 观察指标 (1)细胞免疫指标：主要为T淋巴细胞亚群：CD3、CD4、CD8，并计算CD4/CD8。应用FACS CantoII流式细胞仪检测，所有试剂均由美国Becton Dickinson公司生产。(2)体液免疫1指标主要为免疫球蛋白：IgG、IgA和IgM。采用免疫速率比浊法检测。(3)疗效评价:依据WHO实体瘤疗效标准评价，具体为：完全缓解(CR)为病变完全消失超过1个月；部分缓解(PR)为病变减小至少50%，持续满4周疾病稳定(SD)为肿块减小不足50%，或是增大不超25%；疾病进展(PD)为存在病变增大25%以上，或有新病变。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.4 统计学方法 全部数据均采用SPSS 17.0统计软件处理，计量资料用χ2检验，计量资料用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组疗效比较 R-CHOP组总有效率88.14%，CHOP组总有效率59.57%，两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组疗效比较[n(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

2.2 两组化疗前后体液免疫指标比较 化疗前，两组体液免疫指标IgG、IgA、IgM水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；化疗2个周期、6个周期后，R-CHOP组上述指标较化疗前明显下降差异有统计学意义(P<0.05)，而CHOP组变化不明显与R-CHOP组比较差异有统计学意义(P<0.05)，各指标同期比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组IgG、IgA、IgM水平比较(g/L)

注：与本组化疗前比较，*P<0.05；与对照组化疗后同期比较，△P<0.05。

2.3 两组化疗前后细胞免疫指标水平比较 化疗前，两组CD3、CD4、CD8、CD4/CD8水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；化疗2个周期、6个周期，两组CD3、CD4、CD4/CD8均较化疗前明显下降而CD8上升，差异有统计学意义(P<0.05)，各指标同期比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组化疗前后细胞免疫指标水平比较

注：与本组化疗前比较，*P<0.05

3 讨 论

R-CHOP方案已逐渐成为临床治疗B细胞性NHL的一线方案，将NHL的有效率从CHOP方案的50%～63%大幅提高到80%～95%之间[1]，疗效显著，本研究中R-CHOP组和CHOP组的有效率分别为88.14%和59.57%，与之吻合。既往不少研究[3-4]认为CHOP方案联合利妥昔单抗即形成R-CHOP方案后并不增加不良反应发生率，但随着应用经验的积累，临床逐渐认识到原先认识可能存在一定的误区，陆续有报道[5-6]认为R-CHOP方案会造成患者免疫抑制加重的情况。但这些报道多集中在应用R-CHOP方案的NHL患者和正常对照组之间免疫功能的比较，很少有研究其与CHOP方案对免疫功能的影响差异，这一领域有研究价值。

正如其他化疗方案一样，CHOP方案会抑制NHL患者免疫功能已为公论，从已有的报道[7]来看体液免疫、细胞免疫均可能受到影响。CHOP方案中多种化疗药物会影响免疫功能，本研究中所用药物也存在此类问题如：(1)环磷酰胺是常用细胞毒性药物，其对机体免疫应答机制有双向调节作用，小剂量可能刺激免疫活性，大剂量时导致免疫细胞减少，而在体外会抑制T淋巴细胞活性的作用，这已被大量研究[8-9]所证实。(2)长春新碱也对淋巴细胞有毒性，研究[10]显示其对T淋巴细胞、B淋巴细胞的增殖均有抑制，影响体液免疫和细胞免疫功能。(3)泼尼松为糖皮质激素，与其他同类药物一样可使外周血细胞免疫指标诸如CD4、CD4/CD8下降，CD8上升[11]。(4)多柔比星也存在明显的骨髓抑制[12]，抑制免疫功能。目前，对CHOP方案存在抑制免疫功能的认识已较为充分，认为其较短的化疗周期内主要影响的是细胞免疫[13]，对体液免疫的影响相对较小，本研究结果也显示6个化疗周期内IgA、IgG、IgM均有下降趋势但与化疗前尚未形成差异有统计学意义，而同期CD3、CD4、CD4/CD8显著下降和CD8显著上升(P<0.05)均提示NHL患者细胞免疫已受到明显抑制。R-CHOP方案较CHOP多用了利妥昔单抗，然而利妥昔单抗与CD20结合的同时势必破坏CD20正常的B细胞，这会造成免疫球蛋白合成分泌下降[8]，影响体液免疫，但该药对细胞免疫的影响尚不甚明了，其与CHOP联合是否增加对细胞免疫的抑制也鲜有报道。

本研究结果显示，R-CHOP组化疗后2个周期、6个周期时，体液免疫指标IgA、IgG、IgM均明显下降(P<0.05)，显著低于同期CHOP组相关指标水平，提示利妥昔单抗与CHOP方案联合抑制体液免疫较为明显，作用大于单用CHOP方案；而两组细胞免疫指标CD3、CD4、CD8、CD4/CD8有类似的变化，同期比较差异无统计学意义，提示利妥昔单抗与CHOP方案联合并不增加细胞免疫抑制。综上所述，R-CHOP方案治疗B细胞性NHL疗效显著优于CHOP方案，与后者比较而言体液免疫抑制作用增加，对细胞免疫影响无差异。鉴于B细胞性NHL时业已存在免疫功能紊乱[14]，而R-CHOP方案较CHOP方案会进一步抑制免疫功能，临床应用时需注意检测免疫功能并采取预防感染措施，以保证化疗顺利进行。

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R453;R551.2

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1000-744X(2016)12-1268-03

2016-09-28)

△通信作者，E-mail:hematology@126.com