垂体瘤外科诊疗进展

高阳 郝斌 李德亨 陈鑫 曹依群

(复旦大学附属肿瘤医院神经外科; 复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032)

·综述·

垂体瘤外科诊疗进展

高阳 郝斌 李德亨 陈鑫 曹依群*

(复旦大学附属肿瘤医院神经外科; 复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032)

垂体瘤; 外科诊疗; 内镜; 止血; 颅底重建

一、垂体瘤概述

垂体瘤是颅内常见肿瘤，约占颅内肿瘤的10%～15%，其中泌乳素型腺瘤和无功能型腺瘤发病率最高，约占垂体瘤发病率的三分之二。

垂体瘤根据其大小分为微腺瘤(直径≤10 mm)和大腺瘤(直径>10 mm)，垂体瘤直径超过40 mm或者肿瘤直径超过30 mm且肿瘤体积≥10 cm3称为巨大腺瘤；垂体瘤根据其功能状态分为功能型腺瘤和非功能型腺瘤。功能型腺瘤可导致一系列的临床症候：肢端肥大症﹝生长激素(growth hormone, GH)腺瘤﹞、闭经-泌乳综合症﹝泌乳素(prolactinoma, PRL)腺瘤﹞、Cushing病﹝促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)腺瘤﹞、继发性甲状腺功能亢进 ﹝促甲状腺激素(thyroid-secreting hormone, TSH)腺瘤﹞、性腺激素分泌异常[促黄体生成素(luteotropic hormone, LH)腺瘤﹞、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)腺瘤]等。非功能型腺瘤可有占位效应，导致垂体功能低下，但没有内分泌特点；根据影像学表现、生物学行为及病理学特点，垂体瘤分为侵袭性垂体腺瘤和非侵袭性垂体腺瘤；根据垂体瘤与颈内动脉(carotid, C)海绵窦段(C4)和床突上段(C2)的关系，可对垂体瘤进行侵袭性分级(Knosp法，0～4级)；根据垂体瘤良恶性，分为良性垂体肿瘤和恶性垂体肿瘤(垂体癌、垂体转移瘤等)。

二、垂体瘤内分泌学诊断

随机GH(>0.4 μg/L)水平升高、口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)测血清GH激素谷值(>1.0 μg/L)升高及血清胰岛素样生长因子 (insulin-like growth factors, IGF-1)(高于与年龄和性别相匹配的正常值范围)升高可用来诊断肢端肥大症。尽管多种因素可以导致血清PRL水平升高，但血清PRL>200 ng/mL高度提示催乳激素腺瘤。库欣病(Cushing's disease, CD)的内分泌表现为夜间唾液或者血浆皮质醇或者24尿游离皮质醇(urinary free cortisol, UFC)升高，皮质醇日常节律性变化消失，皮质醇水平可以被大剂量地塞米松试验抑制而不能被小剂量地塞米松试验抑制。在库欣病诊断之前要排除异位ACTH综合征，比如支气管来源或者胰腺癌和肺癌类癌综合征等。促肾上腺激素释放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)刺激后双侧岩下窦插管取血(bilateral inferior petrosal sinus sampling, BIPSS)，有助于垂体瘤左右定位。如果中枢血ACTH水平与外周比值>2∶1或CRH兴奋后比值>3∶1则诊断为库欣病。肥胖、酗酒及抑郁都可以导致血皮质醇升高，所以库欣病的诊断应综合考虑，慎重诊断。

三、垂体瘤药物治疗

大多数PRL型垂体腺瘤对于多巴胺受体激动剂(溴隐亭，卡麦角林)较为敏感。与溴隐亭相比，卡麦角林应用剂量小，半衰期长(65 h)，副反应轻，可作为长期治疗策略。卡麦角林还可以用于治疗想要怀孕的垂体瘤妇女，且治疗过程中没有发现增加流产、畸形及难产等风险[1]。由于麦角胺派生物可能会引起多发纤维变性(心脏瓣膜纤维变性等)，长期服用溴隐亭和大剂量卡麦角林(>2 mg/w)时需要定期行心超检查。

库欣病的治疗包括降低ACTH的产生或者减少肾上腺皮质醇的释放。多巴胺受体激动剂(溴隐亭或者卡麦角林)可用于库欣病的治疗；生长激素类似物帕瑞肽结合肾上腺阻断药物(酮康唑、美替拉酮、密妥坦和依托咪酯等)及糖皮质激素受体拮抗药物(米非司酮，为抗孕激素，可与孕酮受体及糖皮质激素受体结合)有可能成为治疗库欣病的一种策略[2]。由于酮康唑的肝脏毒性等副作用，国内已很少使用。另有报道发现视黄酸可以减少ACTH的分泌和细胞增殖[3]，在库欣病老鼠模型中发现过氧物酶体增生相关的伽马(PPAR-g)受体配体罗格列酮可以作为ACTH的抑制物[4]，但都缺乏大量有力的临床证据。药物治疗的弊端是抑制正常激素水平，且停药易复发。

肢端肥大症的药物治疗主要包括生长抑素类似物(奥曲肽、帕瑞肽)、生长激素受体拮抗剂(培维索孟等)及多巴胺受体激动剂。生长抑素类似物可以控制部分临床症状，改善手术效果，减轻心肺合并症及麻醉相关风险[5]，以及作为部分垂体瘤术后辅助治疗。

四、侵袭性垂体瘤的治疗

绝大多数垂体瘤是良性的，但仍有部分垂体瘤表现侵袭性的临床(体积较大，易复发，侵犯海绵窦、颈内动脉、硬膜、神经及骨质)和生物学特点(Ki-67指数≥3%，核分裂能力>2/10个高倍镜和p53在免疫组化中的表达)；垂体癌为垂体恶性肿瘤，虽然仅占垂体瘤发病率0.2%，但容易出现脑脊髓散播和全身转移[6]。侵袭性垂体瘤和垂体癌的高复发性和传统治疗的无效性，给临床治疗带来极大的挑战。近年来研究发现替莫唑胺可以作为难治性垂体瘤的一种有效治疗手段。对替莫唑胺敏感的大多数肿瘤低表达甚至不表达O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)，因此通过免疫方法评估MGMT表达水平，可作为替莫唑胺治疗难治性垂体瘤的重要参考指标[7]。

五、垂体瘤放射治疗

传统放射治疗容易出现较多并发症，比如垂体机能低下、视力减退、颞叶放射性坏死、血管相关疾病、认知记忆障碍和继发性肿瘤等，普通放射治疗很大程度上被立体定向放射治疗及立体定向放射外科所取代。伽马刀、X-刀、重粒子束等立体放射外科快速发展并用于垂体瘤的治疗。Wan等[8]一项研究中，347个垂体瘤患者接受伽马刀治疗，AGTH垂体瘤激素水平正常化为27.9%，PRL腺瘤为23.3%，GH腺瘤为36.9%，但其激素水平控制成功率远较手术治疗低。另外一项大的临床研究发现[9]，伽马刀治疗GH垂体瘤，其激素水平控制率为53%，Cushing病控制率为54%，PRL垂体瘤激素水平控制率为26%。不管是分级体外放射治疗或者立体定向放射治疗，其治疗效果出现时间较晚，垂体机能减退、视神经受损等仍然是人们担心的问题。因此，放射治疗常用于术后肿瘤残余或者复发、不适合手术或者对药物不敏感的患者。

六、内镜与显微镜手术比较

目前垂体瘤经蝶外科治疗主要包括内镜经蝶手术和显微镜经蝶手术(经鼻中隔入路和经唇下入路)。由于目前缺乏I类证据或者前瞻随机性研究，只能根据回顾性研究比较两种技术下肿瘤的全切率。对于Knosp 0～2级垂体瘤，内镜和显微镜肿瘤切除率相似；Messerer等[10]发现对于Knosp 2～3级肿瘤，显微镜全切率分别为47.8%和16.7%，而内镜实现更高的全切率，分别为88%和67.9%。内镜垂体微腺瘤手术缓解率(84%)高于垂体大腺瘤(69%)或者侵袭性肿瘤(40%)。大宗回顾性研究和Meta分析报道支持内镜技术在垂体瘤全切率方面更具有优势[11-12]。但两种手术对视力视野改善率无明显差异，可能的原因为内镜及显微镜手术都能起到一定的减压效果，在此基础上视力视野的改善主要与视神经压迫时间及受损程度有关。脑脊液漏一直被认为是内镜手术致命的弱点，多个系统回顾研究发现内镜手术脑脊液漏发病率与显微镜手术相比无明显统计学差异[12]。内镜良好的照明视野使得暴露更加充分，同时也增加了术中脑脊液漏的发生率，而内镜在颅底修补方面有巨大的优势，应用鼻中隔带血管蒂粘膜瓣和多层修补重建颅底，使得脑脊液漏发生率降到5%以下[13]。

另外内镜手术缩短患者住院时间，减少医院资源消耗，提高肿瘤切除率，减少并发症发生，降低了其他辅助治疗(放射治疗、药物治疗或者手术治疗)的可能性，明显降低了患者经济负担[14]。

七、内镜下止血技术

术前充分评估引起严重出血的高危因素，术中患者体位(头部抬高10°～20°)的摆放、良好的麻醉状态和血压控制有利于减少术中出血[15]。切开鼻中隔粘膜前应用(1∶10 000～1∶200 000)的肾上腺素收缩鼻腔粘膜5～15 min可有效减少出血；可卡因直接作用于内源性神经调节肾上腺素能受体来调节鼻腔的血管，止血效果与肾上腺素等同[16]。在内镜手术中，当患者患有较高出血风险疾病或者局部血管收缩剂无效时可考虑使用氨甲环酸进行预防和治疗[15]。研究发现温水(40 ℃左右)冲洗止血的效果优于冷水，另有研究提出相反观点，认为40～44 ℃温水冲洗对于粘膜出血无影响，但大于52 ℃还会出现细胞坏死，而49～50 ℃温水冲洗能有效减少术中出血[17]。因此对于不同温度在不同条件下(窦性疾病、麻醉状态及围手术期管理)的止血效果，尚需进一步研究来证实。处理黏膜的出血可使用热的0.9% NaCl液冲洗、Surgiflo (可吸收流体明胶海绵)及双极电凝止血；来自骨质的出血用骨蜡或者高速金刚钻止血；来自静脉窦(如海绵窦)的出血，用热盐水冲洗的同时，采用“三明治”法压迫止血，也可用Surgiflo栓塞止血；术中多普勒超声实时监测和神经导航精确定位可有效避免动脉损伤，一旦发生动脉性出血时，团队配合很重要，需要两个有经验的医师的配合，边用热的0.9% NaCI液冲洗边吸尽术野出血，明确出血部位，根据动脉破口大小可采用双极电凝、肌肉填塞或者脑动脉瘤夹夹闭，出血初步控制后立即行脑血管造影，决定是否进行介入治疗[15]。术后需要注意观察有无血管的热损伤或者假性动脉瘤发生。对于迟发型脑出血，要尽快完善头颅CT或者血管造影，必要时手术治疗。经蝶内镜手术中常遇到的海绵间窦(intercavernous sinus, IS)出血，由于血流丰富，处理不好常会导致手术时间延长或者手术失败。处理海绵间窦的出血方法有压迫止血，Surgiflo栓塞止血，双极电凝止血及微型血管夹夹闭。

八、颅底重建技术

早期脑脊液漏发病率高达50%，严重限制了内镜颅底手术的进一步发展。因此多种修补技术应运而生，包括生物合成材料(人工硬膜、明胶海绵、骨代替材料等)、自体游离组织移植物(骨片、肌肉、脂肪、筋膜等)及带蒂粘膜瓣(鼻中隔粘膜瓣、中、下鼻甲及鼻底粘膜瓣，硬腭黏骨膜瓣等)，单独或者结合使用，使得脑脊液漏发病率大大降低[13]。颅底重建材料中还包括水密性闭合的黏合剂，目前临床应用最广泛的是生物蛋白胶，其由来自猪血的纤维蛋白原、凝血酶、第XIII因子、钙离子及附件组成，可以降解吸收。当两种溶液混合时，化合生成密封胶，在4～8 w内该密封胶被吸收。颅底修补的成功与否与颅底缺损位置及大小、术中脑脊液漏流量(速)、放射治疗及修补经验有关。2006年，Hadad等[18]首次报道了带血管蒂鼻中隔粘膜瓣修补术，使得脑脊液漏发生率从33%降到5%以下。Schwartz等报道了内镜手术多层修补后脑脊液漏发病率为0%。其修补策略为：对于硬膜外病变(脊索瘤等)，没有脑脊液漏时应用明胶海绵加DuraSeal，有脑脊液漏时脂肪加DuraSeal来进行修补；对于鞍内肿瘤(垂体瘤等)，对于没有脑脊液漏(明胶海绵+Medpor and DuraSeal)，低流量脑脊液漏(脂肪+Medpor and DuraSeal)及高流量脑脊液漏(脂肪+Medpor and DuraSeal+鼻中隔粘膜瓣及术后脑脊液分流)的修补策略略有不同。Garcia-Navarro[13]等应用垫片密封技术(自体阔筋膜+硬脑膜或者骨片)修补颅底缺损，脑脊液漏发生率约5%左右。低流量(速)脑脊液漏，应用多层游离移植物和生物合成材料进行修补，其效果与是否应用带血管蒂粘膜瓣无差异。对于颅底缺损较大，术中高流量脑脊液漏，带血管蒂粘膜瓣修补更能降低脑脊液漏发生率[19]。至于术中是否需要放置腰大池引流，目前尚无定论。有研究发现，脑脊液漏修补成功率与是否术中放置腰大池引流无关，且其并发症明显高于术后脑脊液漏后放置腰大池引流[20]。目前较为统一的观点认为，对于术后发生持续脑脊液漏患者，腰大池引流可发挥重要作用。

九、垂体瘤假包膜切除

20世纪30年代，Costello[21]首次提出垂体腺瘤周围“假包膜(pseudocapsule)”的概念。垂体瘤假包膜不是真正意义上的组织包膜，而是肿瘤不断挤压周围相邻的垂体组织形成。Lee等[22]提出70.9%的PRL腺瘤、55.0%的GH腺瘤、40.0%的ACTH腺瘤、50.7%的无功能腺瘤存在垂体腺瘤假包膜。另有报道55.7%的垂体腺瘤存在假包膜，近半数为垂体微腺瘤，术者可较容易地沿假包膜将肿瘤切除。虽然没有大宗报道证实，但也有人认为各种类型的垂体瘤都会有假包膜形成[22]。假包膜有垂体腺瘤浸润生长，应该切除以减少复发。假包膜完整切除的病例复发率仅为0.8%，而次全切者复发率为42.1%。行假包膜切除术后垂体功能低下及脑脊液漏等并发症未见明显增加。

十、内镜术后鼻部并发症

内镜手术鼻腔并发症多为鼻腔结痂、鼻腔引流不畅、鼻腔通气障碍、嗅觉减退或丧失、炎症黏连及鼻腔清洁功能受损、鼻出血等，粘液囊肿发病率为8%，在儿童中粘液囊肿发病率较高，约为25%(14%～50%)[23-24]。术后并发症影响了患者鼻腔功能和生活质量。研究发现内镜辅助经鼻蝶手术后，患者鼻腔并发症和鼻部功能受影响在2 w时最为严重，术后3～6个月明显缓解和恢复。多变量分析发现早期鼻腔并发症与可吸收鼻腔填塞物、高龄和女性等因素有关[23]。

垂体瘤外科治疗任重道远，随着经验的积累和理念的更新，器械、设备和材料的研发与改进，垂体瘤外科治疗将迎来更为辉煌的明天。

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1671-2897(2017)16-478-03

上海市科委基金资助项目(16ZR1406300)

高阳，住院医师，E-mail:baiyizhanshi@126.com

*通讯作者：曹依群，教授、主任医师，硕士生导师，E-mail:gem23@163.com

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2016-10-18；

2017-01-15)