创伤性休克治疗的研究进展

沙鑫 汪宏伟 张思森 岑颖欣 刘变化 韩淑鹏

·综述·

创伤性休克治疗的研究进展

沙鑫1,2汪宏伟1,3张思森1岑颖欣1,3刘变化1韩淑鹏1

创伤性休克是指机体遭受剧烈的打击后，导致组织微循环灌注不足以及创伤所致剧烈疼痛和恐惧等多种因素使交感神经兴奋致血管收缩而引起以机体重要器官缺血、细胞缺氧和代谢障碍为特征的全身病理过程和临床综合征。据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)统计，创伤死亡人数构成比一般约为9%，超过90%的创伤致死发生在中低收入国家。但有研究显示，接近15%～20%在战场[1]和10%在农村地区[2]创伤所致死亡是有可能被阻止的。可见，创伤性休克救治的研究显得非常重要。鉴于其复杂的病理生理学特性，采取积极有效且合适的治疗方案是目前临床救治创伤性休克患者时急需解决的迫切任务[3]。

血压、心率和尿量虽不能全面反映机体情况，但其操作简便，且能部分反映机体的生理性改变，仍不失为临床复苏早期的监测手段[4]。但目前在复苏液体种类、容量和血压维持水平方面仍存在争议。笔者将从复苏方式选择、复苏液选择、补液速度及补液途径、血管活性药物应用、免疫炎症反应阻断、内毒素抑制、全血复苏、阻断凝血病过程、细胞内氧复苏等几个方面对目前创伤性休克临床复苏方案的合理选择进行概述。

一、复苏方式

(一)液体复苏

1.积极液体复苏：对于有持续性失血的休克患者，就目前的研究表明，经及时止血后的早期复苏对恢复患者机体内环境稳态效果显著[5]。其高发病率和高死亡率可能与未能实现的早期阶段复苏有关[6]。然而，早期积极液体复苏被认为与心功能不全、腹腔间隔室综合征、急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭等病变发生和加重具有相关性[7]。因此，目前创伤未控制的积极复苏逐渐被其他方式的复苏所取代。

2.延迟复苏：对于低血容量性休克的传统治疗，是以尽早尽快地输入足量液体、迅速恢复机体的有效循环血容量为理论基础，使血压维持在正常水平。但随着人们对休克病理生理过程的不断深入研究，Bickell等[8]研究发现，当机体处于创伤失血性休克时(尤其是院前患者)，在出血尚未被完全控制的情况下，主张在到达手术室进行彻底止血前，只给予患者能维持机体基本需求的少量平衡液，手术彻底控制出血后再进行大量扩容的液体复苏。有研究也证明[9]，对于未完全控制的活动性出血患者，快速大量的液体复苏很可能加速出血：大量的复苏液稀释血液，使凝血块不易形成或促使已形成的凝血块脱落；血液的过度稀释还会引起稀释性凝血功能障碍和组织供氧减少，加重凝血障碍和酸中毒。

3.限制性液体复苏：在损伤后的6 h内[10]未经治疗的休克后死亡来得非常迅速，尤其是失血性休克引发的死亡发展最为迅速[11]。那么对于这种无法及时手术止血或输血的患者(特别是院前转运的患者)，如何维持其生命体征的稳定以接受进一步治疗又是一项新的挑战。目前，有研究者推荐限制性液体复苏，即将患者目标血压控制在较低水平(收缩压控制在90 mmHg左右、平均动脉压控制在50～60 mmHg左右)的液体复苏，且低压复苏时间不宜过长(最好≤90 min)，若持续控制时间>90 min，应考虑采取器官功能保护措施[12]。Dutton 等[13]也发现，早期维持低于正常收缩压的液体复苏治疗并不影响患者的死亡率。因此，限制性液体复苏也不失为一个不错的选择。

(二)低温复苏

低体温治疗目前较广泛应用于心外科手术治疗过程中，应用于心脏停搏、严重创伤性脑损伤、淹溺、缺血性脑卒中、新发缺血缺氧性脑病等疾病治疗中也都取得了良好效果[14]。无论创伤后出血是否得到控制，降低体温对患者生存率、细胞凋亡、氧化应激及器官损伤、器官功能和血管通透性的影响都有极其重要的作用[15]。通过对目前实验研究和病例报告的总结，可归纳出两套适用于治疗创伤性休克的低温复苏方案：用于低流状态休克管理的轻微低温方案；用于伴大量出血、心脏停搏的深度低温方案[16]。低温复苏的提出以降低组织代谢水平为理论基础。低温状态可降低机体组织细胞的代谢率和对氧的需求，延长休克抢救的黄金时间；同时可防止毛细血管通透性升高[12,17]，减轻血容量的不足。目前对低温复苏的研究提示[12,17]，对于创伤性休克患者实施低温复苏，一方面要注意对时间的严格控制(不能等到机体已经低体温了再去实施低温复苏)；另一方面是对轻度低温状态的具体要求，一般维持体温≥34℃。有学者却指出，温度的降低可抑制血小板的激活和聚集功能，导致存在活动性出血的休克患者失液量增加，但临床常见的33～36℃低体温状态对其凝血因子活性影响并不显著[12]。

二、复苏液的种类

(一)等渗溶液

1.等渗晶体溶液：随着创伤性休克复苏液体研究的不断进展，等渗晶体液的应用不断受到不良反应的冲击。Alam等[18]的研究表明，乳酸林格液会激活机体免疫反应(主要是中性粒细胞的爆发)、诱发细胞损伤。其升压作用并不持久，而大量输注更会因血液成分稀释引起机体凝血功能障碍、缺血再灌注损伤、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)以及影响伤口的愈合[19-20]。此外，机体遭受的创伤越重，输注晶体液后出现代谢性酸中毒加重、凝血功能异常和全身炎症反应等的可能性就越大[21]。

2.等渗胶体溶液：常用的等渗胶体溶液有羟乙基淀粉液、右旋糖酐、3%～4%的明胶及人血白蛋白。与晶体液相比，胶体液在人体内的半衰期更长，且能通过迅速增加胶体渗透压使组织间液的水分重新分配到血管内，从而以较少的液体输注达到既定复苏目标。但近年来研究发现，羟乙基淀粉有严重影响机体的凝血功能及肾功能可能[22]。目前关于右旋糖酐的研究较少，但大量输入也会引起凝血异常，明胶溶液则易诱发过敏[23]，血浆白蛋白是天然的血浆蛋白质，其扩容能力是乳酸林格液的3倍，且不会引起中性粒细胞激活[24]，但其高昂的价格、严苛的储存条件和传播血源性疾病的潜在风险，限制了它在创伤性休克早期液体复苏中的大量应用。

(二)高渗溶液

常用的高渗复苏溶液包括7.5%氯化钠溶液和高渗氯化钠羟乙基淀粉40注射液。高渗氯化钠的渗透压是人体血浆渗透压的8倍。静脉输注高渗溶液后可在扩容、减轻水肿的同时收缩血管内皮细胞，有改善组织微循环、抗炎和免疫调节的作用，且液体的使用量少，降低了扩容性低体温的发生率。但目前尚没有大样本多中心的前瞻性研究证实高渗溶液的复苏效果。另外，高渗溶液可引起机体高氯血症和细胞内、外脱水，需要在复苏后期输入大量等渗溶液来加以纠正。

(三)全血复苏

不论是晶体液还是胶体液，在复苏过程中都不具有携氧能力，大量输注后，在血液严重稀释的情况下亦会加重组织缺氧，引起酸中毒；且血液稀释会降低血液粘度和凝血因子浓度，加重出血，增加病死率。输注全血既能迅速补充血容量，又可提高血液的携氧能力、纠正机体内环境及代谢功能紊乱，是符合患者生理需求的创伤出血性休克复苏时期最理想胶体液[25]，有研究表明，输注全血联合晶体液治疗可提高创伤出血大鼠的生存率[26]。但是输注库存血可引起发热反应、高钾血症等不良反应；大量输血也可增加患者的病死率[27]。

三、补液速度及补液途径

目前认为，对于急性创伤失血性休克患者的治疗，合理选择复苏液体很重要，补液速度的控制也至关重要。Sloan[28]通过动物实验发现，液体输注速度快的大鼠出血量较多，死亡率也较高，而输液速度较慢组则死亡率较低。Exo等[29]研究表明，将限制性液体的补液速度维持在60～86 mL·kg-1·h-1最为适宜。

一般选择管腔较大的静脉作为大量快速补液的途径，如：锁骨下静脉或颈内静脉，以利于对创伤性休克患者进行快速有效救治和复苏相关检测。

四、治疗方法

(一)血管活性药物的使用

补液治疗虽是休克的首选治疗措施，但仅通过补液并不能完全达到复苏要求，血管因素对于改善局部血供、氧供和升高平均动脉压的作用仍不能忽视。目前，对于应用血管活性药物的争议较大。一部分学者认为，血管活性药物可降低因创伤性休克升高的血浆肾素、促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素以及血管加压素等水平，改善微循环[30]；而另一部分学者则对其持审慎态度，因极度补液量时，血管活性药物可增加心脏后负荷或损害左心室功能[31]。

(二)抗细胞免疫、炎症治疗

组织受到钝性损伤后，损伤的表皮细胞释放三磷酸腺苷，激活补体系统，释放炎症介质，进而导致全身性血管舒张及氧利用障碍，加重局部组织缺血[32]。目前细胞因子治疗的方法主要有两种：(1)使细胞因子合成和释放减少(如丙酮酸乙酯、己酮可可碱等药物)。有研究认为，丙酮酸乙酯可抑制机体炎性介质的释放，同时抑制核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)的活性[30]。(2)阻断和削弱(如细胞因子受体抗体、抗细胞因子抗体、细胞因子受体拮抗剂等药物)细胞因子的作用。而这些药物目前仅限于实验阶段[30]。激素广泛应用于抗免疫反应方面的研究，特别是继发性肾上腺功能不全所致的激素分泌减少，但免疫反应发生早及免疫系统非常脆弱时，应用激素疗效较差甚至有害[33-34]。单克隆抗体、增强免疫功能的临床研究少，且疗效欠佳[35]。

(三)抗氧自由基治疗

目前，有关抗氧自由基治疗创伤性休克的作用机制，论证较为充分的是，机体休克时氧化应激—抗自由基机制与细胞坏死、凋亡的关系。休克后，氧自由基的损害作用主要表现为自由基本身的扩展增殖和对细胞本身的直接损害[30]。目前已经应用于临床的抗氧化剂有谷胱甘肽过氧化物、超氧化物歧化酶、维生素类等，但这些仅作为抗休克治疗的辅助用药。近年来，国内外较为推崇的谷氨酰胺、α-3’脂肪酸的抗氧化作用较弱[36-37]，多用于预防性治疗[30]。

(四)内毒素抑制治疗

休克时，肠道内菌群失调、细菌移位，使肠源性毒素进入血液循环的可能大大增加。内毒素释放可激活免疫系统，引起血管内皮的损伤，进一步促进了休克进展[30]。对于抗休克治疗，内毒素抑制剂的研究有着重要意义。机体的抗内毒素抗体可阻断内毒素对机体的损伤；生物活性物质，如杀菌/渗透性增强蛋白(bactericidal/Permeability-increasing protein，BPI)，可通过抑制中性粒细胞的合成和释放，中和内毒素毒性，从而阻断内毒素对机体的损伤[30]。现在应用于临床的内毒素抑制药物主要为胃肠粘膜保护剂(如谷氨酰胺)和肠道不能吸收的抗生素。后者虽不影响肠道的固有菌群，但增加了耐药细菌感染机会，故未被广泛使用[30]。

(五)阻断凝血病过程

在机体遭受严重创伤的早期即可出现凝血功能障碍，从而导致出血量增多。随着休克的进展，创伤后患者的病死亡率和多器官脏器功能不全发生率逐渐增加，严重影响其预后，需尽早识别和及时处理[38]。目前已有多种天然或合成的局部止血敷料供临床使用，对常规手段止血失败的创面止血效果较好[39]。常规的抗休克治疗是先输注晶体液和浓缩红细胞，再补充血浆、血小板等凝血底物，而将凝血病的纠正置于首次手术后进行，这将会加重凝血病、酸中毒和低体温状态[39]。早期积极补充各种凝血底物，增加血浆与红细胞的输注比例达1：1时可改善患者的预后[39]。与成分输血相比，新鲜全血能更有效地改善凝血功能[40]，故创伤性凝血病应该首选新鲜全血进行治疗。在综合治疗基础上输入丰诺安(20AA高支链肝病复方氨基酸注射液)联用大剂量B6新疗法救治严重创伤后凝血功能障碍大出血患者，在许多情况下能达到出血停止的效果[41-42]。

(六)细胞内氧复苏

部分研究者报道了在常规治疗中，疗效常常与大血管疗效相分离的微循环反应[43]。目前，Spronk等[30]提出了“微循环和线粒体窘迫综合征(microcirculation and mitochondrial distress syndrome，MMDS)”的概念，并清晰地区分了全身性氧输送不足与发生在组织层面的氧摄取和利用障碍的区别。在此基础上，他还提出了“休克细胞内氧复苏”的治疗理念，即对细胞内线粒体功能的支持。但对于目前定义的MMDS而言，其发生机制仍不明确。但随着对休克病理生理研究的深入，其治疗将不仅仅局限于改善微循环，而是以保证充足的氧输送为基础，以指导血流动力学治疗、纠正循环衰竭为目标，进一步监测和改善微循环灌注和线粒体功能，这也是解决组织细胞代谢紊乱的关键[30]。因此，随着医学的发展，休克治疗将会转向细胞内复苏、减少休克因子的产生和释放、改善微循环的血液流变及细胞内缺氧，使休克状态逐渐恢复[30]。

五、展望

目前，对于休克的治疗，无论是复苏液体、复苏方式的选择，还是液体输注速度等的控制，都存在较大争议。但我们始终应该坚持以争取治疗时间、提高患者生存率及改善预后为根本目的。尤其是对于时间、地点和急救人员技术均存在极大限制的院前急救，如何赢得时间，抢救患者生命，是我们思考的核心。目前，随着医疗辅助技术的不断发展，有部分学者开始通过电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)或磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)对血管及机体进行成像重构，从而更直观地了解患者局部的缺血状态；甚至可通过核素扫描了解全身各个部位和器官的代谢水平，以明确休克的进展和病情变化。也有学者提出，可通过大样本基因比对筛查的方式确定休克耐受基因，进而为休克的基因治疗铺平道路。新技术、新方法不断涌现，有思想的碰撞，才能推动医疗技术的革新与进步，相信影像学技术、核素扫描技术及基因技术等也不失为休克辅助诊疗的有效手段，可为休克的治疗贡献力量。

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