脑白质高信号对急性缺血性卒中患者功能恢复的影响的研究进展

刘丹，钟镝，李国忠

在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）T2加权像上显示的白质中的高信号，简称为白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）或脑白质疏松，被认为代表病变脑小血管的转归。WMH的临床意义在于，它与首发或复发性缺血性卒中[1-3]、脑出血[4]、痴呆[3，5-6]、甚至死亡的风险性增加有显著相关性[1，3，7]。

在血管神经病学领域，WMH负荷是卒中风险的一个负面的预测标志。众多以人口为基础的大型前瞻性研究显示，WMH负荷与缺血性卒中风险[风险比（hazard ratio，HR）3.1，95%可信区间（confidence interval，CI）2.3～4.1，P＜0.001）]密切相关[1，3，8]。此外，在既往卒中高危人群中，WMH负荷与复发风险增高有关[9]。除了增加风险，WMH负荷还对急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的发病特点产生不利影响。WMH负荷已被证实与更大的急性脑梗死面积[10]，可能扩展的梗死[11]，差的侧支级别[12]，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分的严重程度[13]，以及静脉溶栓和机械取栓后的出血风险相关[14]。

WMH负荷与卒中风险增加的相关性结合急性卒中的严重程度（包括临床和梗死病灶水平）预示着患者更差的结局。事实上，在AIS患者中，WMH的严重程度与不太有利的卒中后功能结局有关[15-17]。一项研究表明，在AIS患者中，WMH体积（WMH volume，WMHv）四分位最高组与最低组相比，改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）平均高出约45%[15]。然而，医学研究工作者对于WMH对AIS的风险和功能结局的影响仍然知之甚少。因此，WMH在卒中风险和卒中后恢复中的作用是目前广泛研究的课题。本篇综述将阐述目前关于WMH的神经病理学及其负荷对AIS后功能恢复的影响的最新研究。

1 WMH的神经影像学特点

在成人中，多灶性高信号病灶在皮质下和脑室周围白质（white matter，WM）中的发生率存在显著的差异。这个差异包括不同的病因，缺血性脑小血管病[（small vessel disease，SVD），如WMH、皮质下梗死或腔隙性梗死]、偏头痛、脱髓鞘性或自身免疫性的原因（如多发性硬化症和结节病）及各种感染性疾病（如弓形虫病、隐球菌病和巨细胞病毒）[18]。

影像学特点和临床背景可以解释WM异常的原因。在T2加权像和磁共振成像液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）T2序列中，WMH表现为双侧的，以幕上为主的脑室周围和（或）皮质下WM高信号，而且在弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）序列或增强中没有弥散受限的迹象[19]。通过其影像学弥散性及对称性的特点，血管源性WMH在临床研究中可以很明确的与非缺血性病因所致的高信号鉴别开来，并且可以作为一个预测的标志[20]。腔隙性脑梗死，在WMH存在时普遍可见，表现为FLAIR序列上的低信号中心和高信号边缘[20]。腔隙性脑梗死的大小，最初的病理研究显示当＜15 mm时，以及不对称的分布也可以帮助鉴别诊断[21]。WMH与脑SVD的其他表现形式也有关系，如在长期高血压患者中出现的脑微出血与血管周围间隙扩大，淀粉样脑血管病，以及遗传性疾病，如伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosome dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）[20]。

2 WMH的神经病理相关性

由于并行的神经病理学MRI研究相对缺乏，所以医学研究者对WMH的病理认识知之甚少。最早基于组织的研究显示了WMH病理学的位置相关性作用[22]。点状的和融合的皮质下WMH与由轴突丢失，血管周的改变和小动脉硬化，及空洞所证明的缺血性损害相符[22-23]。这些非坏死性皮质下病变，可融合成片，可能是SVD的必然结果，伴随着白质苍白化，星形胶质细胞上调和少突胶质细胞减少而出现[24]。相反，脑室周围白质病变已被认为是非缺血性改变的代表，因为在病理中已经发现了脱髓鞘及室管膜内层破坏的区域[22-23，25]。

已有阐述WMH基本病理学的研究提出了WMH发生的可能机制。小胶质细胞和毛细血管内皮细胞的激活以及在深部皮质下缺氧诱导因子的上调，这些证据都能够支持促进缺血病因的假说[23]。此外，血管完整性的免疫组织化学染色显示了WMH的调节异常，并且与影像学疾病严重程度相关[26]。

值得注意的是，这些研究还表明，WMH表观的影像学可能无法充分表现出微观结构的混乱程度。脑MRI（敏感性86%～95%）不如检测WM病变的神经病理学敏感[27]。

3 WMH的发病机制

目前，关于WMH的发病机制有3个主要的假说：脑灌注异常，血脑屏障通透性异常和弥漫性脑微血管病变。

3.1 脑灌注异常 几个基于MRI的WMH进展的纵向研究提出了相关的脑低灌注作用的证据。BERNBAUM等[28]针对WMH机制的研究发现，小卒中/短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者间隔了18个月的序列的MRI表明，看似正常白质（normal appearing white matter，NAWM）中的低脑血流量（cerebral blood flow，CBF）可能与后续的影像中发展出新的WMH有很强的关系。与对照组相比，缺血性WMH的患者在脑室周围NAWM中的CBF减少[29]。当定量的T2，T2*和T2′映射到缺血性WMH患者的NAWM中时，T2弛豫时间和T2′（被认为可以反映局部磁场的不均匀性通过改变脱氧血红蛋白的浓度）分别增加和减少。这些结果可以解释为微观结构的WM损伤和低灌注的证据[30]。总之，这些发现表明，WMH的发生和进展，在某种程度上，是由于易感NAWM的局部低灌注导致的。

3.2 血脑屏障通透性异常 血脑屏障（bloodbrain barrier，BBB）的破坏是另一种机制，与SVD和WMH发病机制有关[31]。在一项关于Binswanger病患者的连续磁共振（magnetic resonance，MR）灌注研究中，弥漫的SVD逐渐在NAWM中形成，包括紧邻WMH的区域，而这些SVD与血管危险因素和通透性异常相关[32]。已有研究表明，异常的BBB通透性是WMH严重程度的一个独立危险因素[33]。异常BBB的相关性可延伸到其他类型的SVD，如腔隙性脑梗死，有研究表明，血脑屏障功能障碍与功能结局不良和腔隙性脑梗死相关[31，34]。

3.3 脑小血管的基本病变 上述研究表明，脑微血管的基本病变对于WMH的演变是至关重要的。关于SVD，传统危险因素，如高血压、吸烟、年龄、糖尿病和同型半胱氨酸对SVD发病机制的作用已被报道[35]。多项研究证明，高血压和WMH负荷和进展有关[36-40]。一项鹿特丹的研究表明，吸烟和年龄增加也预示着WMH的进展[41]。血浆同型半胱氨酸与糖化血红蛋白水平（作为慢性高血糖水平的一个指标）也可以预测AIS患者的WMH负荷[40]。以上证明，WMH的影像学特征，它的发生和进展及相关的临床状态是很重要的。

4 WMH负荷作为卒中功能恢复的标志

WM损伤程度似乎在AIS的所有阶段都很重要，从一级预防到二级预防及卒中后结局。多个基于人口的大型前瞻性研究表明，WMH负荷与首次卒中风险[1-3，8]，高危人群中的卒中复发风险[9]，及总死亡率有关[1，3，7]。由于其与缺血病变的体积[10]，梗死扩展的可能性[11]，差的侧支等级[12]，入院NIHSS评分的严重程度[13]及静脉溶栓、机械取栓后出血转化风险有关[14]，WMHv可以影响急性期卒中的严重程度。

在宏观结构层面，AIS患者WMH的严重程度与功能结局差密切相关。关于AIS患者的多项研究表明，WMHv与从第1个月到第12个月的功能恢复衰减（由NIHSS、mRS或Barthel指数的变化得出）有关[15-17]。此外，关于撤掉康复设备的功能独立性的措施也与WMHv相关。与这些发现一致，WMHv也与早期神经功能恶化的发生率、更可能的长期残疾和更差的生活质量有关[41]。这些结果同样适用于出血性卒中，因为WMH负荷也是脑出血患者功能结局的一个独立危险因素。

WMH的亚型或分布似乎对卒中后功能结局有重要的影响。将WMH分为脑室周围白质与皮质下或深部白质时，脑室周围的WMH负荷和不良的临床结局有关[16]。

此外，幕上WMH似乎能够影响功能恢复，不论其与急性缺血部位的距离，如单独的脑桥和小脑梗死[42]。这些发现有几个含义。首先，它们表明不论WM病变与急性缺血部位的距离，WMH都可以显示出作用。其次，可以推断，幕上WMH是总WM病变负荷的一个标志。最后，不论AIS的定位，WMHv可以影响卒中结局的现象意味着WMH可能会对卒中后结构的重组/代偿有不利的影响[16]。这个假说说明，WMHv可能对长期恢复而不是超早期恢复起作用，没有证据表明WMHv与应用静脉内组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasmogen activator，tPA）24 h后的NIHSS评分改变有关[43]。这些发现表明，弥漫的WM神经束损伤可能会干扰大脑对急性缺血应答的固有机制，WMH的严重程度对于代偿性恢复能力是一个负性的预测因素。然而，WMH负荷的评估并不能解释急性卒中的病变部位和个别受损的白质纤维束。了解宏观和微观结构WM损伤对卒中后早期阶段的影响，及其如何影响功能结局会带来额外的临床效用。

5 WMH作为认知功能障碍和痴呆的危险因素

研究不仅表明WMH负荷与缺血性卒中的风险和功能结局之间有关，还证明了WM病变负荷在认知功能障碍和痴呆风险中也发挥重要的作用。血管性认知功能障碍（vascular cognitive impairment，VCI）是指与脑血管病理学相关的广泛的认知和行为变化，特点是注意力和执行能力下降，从早期认知功能减退到痴呆。因此VCI包含所有与脑血管病相关的认知功能障碍。更进一步可以解释为，影响至少一个认知域的认知功能障碍，伴随着临床卒中或亚临床脑血管损害[42-43]。脑白质疏松的发生（从其不同的病理生理过程）概率是卒中的2倍，而且将后续痴呆的发生率增加到4倍[44]。多个前瞻性队列研究表明，在没有既往卒中或TIA病史的患者中，WMHv与轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）和痴呆的风险增加有关[2-3，5-6]。

有研究表明，脑白质疏松的发展可能有遗传基础。动脉病变的遗传流行病学网络估测了脑白质疏松的遗传率为（0.82±0.102）（P＜0.000 1），显示了脑白质疏松易感性的强烈遗传影响，从而影响认知功能障碍与痴呆的风险[45]。它是伴有皮质下梗死和白质脑病的CADASIL的一个显著特征，并且与大脑易受到缺血损伤的损害有关。CADASIL是血管性痴呆的遗传原因。脑白质疏松也有一种散发形式与卒中的危险因素（如高血压、糖尿病等）相关。无症状性脑梗死和基线水平的脑白质疏松患者，会增加复发性卒中、认知功能减退、痴呆的长期风险[46]。一个基于家庭的在一般健康人中的研究发现，在55岁及以上的人中，WMH的遗传率可达0.68（P＜0.000 1），且女性高于男性[47]。一个重大的研究表明，影响WMH基因位于第四对染色体短臂[48]。而一些心血管疾病的危险因素，包括高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟和肥胖已被确定为认知功能下降的危险因素。这意味着，由心血管危险因素如高血压导致的脑血管系统损害倾向可能是遗传的，因此其可作为VCI的一个不可改变的危险因素或诱发因素。

6 总结与展望

WMH是脑WM的弥漫性病变，并且WMH通过复杂的病理生理学过程，调节卒中后的功能结局，包括运动和认知功能的恢复。先进的成像技术表明，WM结构的完整性受到传统MRI T2加权像可视范围之外的因素的影响。NAWM无疑表现出了一种不同的存在，常规的成像技术缺乏充分评估其结构完整性的敏感度。WM病变的总负荷，包括宏观和微观结构，会导致脑缺血人群发病率和死亡率的增加。通过早期识别，及时和充分的治疗其危险因素，降低VCI的发病率，这对减轻社会的经济以及护理的负担有重要意义。展望未来，临床实用神经影像学方法可以通过前沿的研究方式更进一步分析WMH的病理生理学，从而有助于预测和管理急性发作时的效果，因此医学研究者应更好地平衡基础研究与临床应用，从而更进一步促进医学事业的发展。

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